La edición genética CRISPR se presenta efectiva en tumores con amplificación de oncogenes

Síntesis elaborada por la Dra. Concha Lopez, miembro del Comité Científico de Fundación QUAES, a partir de los artículos de SINC ( https://www.agenciasinc.es/Noticias/Una-nueva-estrategia-usa-la-edicion-genica-contra-tumores-con-demasiados-oncogenes ) y Molecular Cancer ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41430241/ )

Investigadores españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) diseñan un procedimiento que utiliza la edición genética CRISPR en modelos celulares y animales, para eliminar el exceso de copias de un oncogén, logrando reducir tumores y despertando una respuesta inmune. Este estudio ha sido publicado recientemente en la revista Molecular Cancer.

La aparición y agresividad del cáncer está relacionada con el comportamiento anómalo de ciertos genes, que se conocen como oncogenes. La alteración más conocida es la mutación, pero no es la única. A veces, dentro de una célula aparece un número muy elevado de copias del oncogén, decenas e incluso centenares. Esta amplificación de oncogenes (OA) es uno de los mecanismos genéticos más generalizados que impulsan la progresión maligna, la resistencia terapéutica y el mal pronóstico. Los análisis de secuenciación de todo el cáncer estiman ahora que aproximadamente un tercio de todos los pacientes con cáncer presentan tumores cuyo crecimiento es impulsado por este mecanismo, como por ejemplo el neuroblastoma, el cáncer de mama, el glioblastoma….

A pesar de su importancia, no existe una terapia aprobada que elimine selectivamente las células cancerosas con amplificación positiva. Los tratamientos convencionales (por ejemplo, quimioterapia, inhibidores de quinasas) a menudo no logran controlar de forma duradera los tumores con oncogenes amplificados, ya que estas lesiones permiten que los tumores se adapten rápidamente o desarrollen resistencia a los fármacos.

La estrategia de este estudio propone un enfoque radicalmente distinto. En lugar de intentar bloquear la proteína que genera el oncogén, han decidido atacar directamente el ADN amplificado utilizando CRISPR-Cas9 para realizar cortes precisos en dichas copias. La genialidad del mecanismo reside en su selectividad y contundencia.

Normalmente, cuando una célula detecta un daño en su ADN, lo repara; pero si el gen está amplificado y existe en múltiples copias, el corte se produce en todas ellas y se acumula un nivel elevado de daño genético. Al no tener capacidad para repararlo por completo, la célula activa la maquinaria de muerte celular. El mecanismo de edición génica también afecta a las células sanas, pero, como estas no tienen el gen amplificado, pueden reparar los cortes inducidos.

Es importante destacar que los mismos principios de diseño demostraron ser aplicables a múltiples oncogenes (MYC, MYCN, EGFR, ERBB2 y CDK4) en seis modelos independientes de amplificación positiva, lo que sugiere que el enfoque no está restringido a un solo locus o tipo de tumor, sino que explota una propiedad genérica de amplificación focal de alto número de copias.

La nueva estrategia se ha probado en modelos celulares y animales con tumores de neuroblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer colorrectal. En estos experimentos, se observó una reducción del crecimiento tumoral, un aumento de la supervivencia de los animales y cambios que pueden indicar una respuesta inmune antitumoral.

La muerte celular se induciría por el elevado daño en el ADN. La hipótesis del equipo es que este tipo de muerte podría alertar a las células inmunitarias y favorecer que se active una respuesta antitumoral. En sus experimentos ya han detectado reacciones iniciales de dicha activación, por lo que profundizarán en esta línea de investigación en futuros trabajos.

También han empezado a explorar la combinación con terapias ya existentes, siempre en modelos animales. Al combinar la edición génica y uno de los fármacos habituales en quimioterapia para neuroblastoma, observaron que moría un número de células superior a la suma de las provocadas por los dos tratamientos por separado.

En resumen, se plantea la amplificación de oncogenes como una desventaja intrínseca que puede explotarse terapéuticamente mediante la edición genómica de precisión. Al convertir en un arma el factor clave de la resistencia terapéutica, la edición CRISPR ofrece un doble ataque, citotóxico e inmunogénico, que se extiende a múltiples oncogenes, arquitecturas de número de copias y linajes tumorales. Si bien se requiere mayor investigación sobre la administración, la seguridad a largo plazo y la integración inmunitaria, nuestros hallazgos posicionan la focalización CRISPR basada en el número de copias como un marco prometedor para el tratamiento de neoplasias malignas inducidas por amplificación.

Referencia:

Nieto-Sanchez, A., Martinez-Lage, M., Puig-Serra, P. et al. Selective genome editing of amplified oncogenes triggers immunogenic cell death and tumor remodeling. Molecular Cancer (2026).