¿Envejece nuestro sistema inmune?

Teresa Soria Comes

Médica especialista en Oncología Médica

Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia

El sistema inmune ha estado en el pensamiento colectivo durante los últimos años por muchos motivos. Sobre todo, desde la irrupción de la pandemia por el virus COVID19, que conmocionó a sociedades de todo el mundo e infundió la idea de que es relevante poseer un sistema inmunológico fuerte y preparado para las infecciones. Pero, además, cada vez existen un mayor número de fármacos desarrollados para modificar el sistema inmune, tanto para destruir células tumorales en cáncer, como para reducir la respuesta inflamatoria en enfermedades inmunológicas, o para frenar el envejecimiento. Es por ello por lo que existe un creciente interés en la sociedad por responder estas preguntas: ¿qué elementos componen el sistema inmune?, ¿cómo funcionan?, y ¿cómo podemos modificarlos para contribuir al envejecimiento saludable?

El entorno en que vivimos está repleto de microorganismos. Además, constantemente sufrimos también agresiones internas, por lo que la especie humana (igual que otros seres vivos) requiere para la supervivencia la existencia de mecanismos de defensa eficaces que mantengan la integridad del organismo.

Para esto, es crucial que el sistema inmune sea capaz de distinguir las moléculas propias del individuo frente a los elementos extraños, tanto externos como internos (como podrían ser las células de un tumor), y para ello emplea dos elementos fundamentales: células (o inmunidad celular) y pequeñas sustancias presentes en el torrente sanguíneo (moléculas o inmunidad humoral). Ambos constituyen la defensa inmunológica del individuo, que a nivel teórico actúa en dos fases: en la primera, el sistema inmune innato o inespecífico responde de forma rápida ante elementos extraños, mientras que en la segunda el sistema inmune adaptativo o específico requiere un tiempo para desarrollarse de forma específica ante el elemento que inició la respuesta inmunitaria. No obstante, en la práctica, todos los componentes están interrelacionados y responden de forma coordinada ante una agresión para eliminarla sin producir destrucción de estructuras sanas del individuo. Por tanto, tan importante es la iniciación de la respuesta inmunológica como su parada a tiempo.

LA PRIMERA DEFENSA DEL INDIVIDUO

El sistema inmune innato está formado por los elementos que producen una respuesta inmunológica rápida ante un ataque. Se denomina también inespecífico porque actúa de la misma manera ante los diferentes microorganismos u otras agresiones, y es crucial tanto por la rapidez de su acción como porque es indispensable para iniciar la respuesta inmune adaptativa. Los componentes de esta primera defensa son:

• Las barreras físicas: la piel, el moco, los cilios (como “pelos”) de las células del sistema respiratorio y digestivo…
• Las moléculas denominadas receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptors o PRRs), que son capaces de unirse a dos tipos de moléculas: patrones asociados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns o PAMPs) y patrones asociados al daño (damage-associated molecular patterns o DAMPs). Estas uniones inducen la generación de sustancias que atraen a las células inflamatorias que veremos a continuación.
• Las células: sobre todo los neutrófilos y los monocitos y macrófagos. Los neutrófilos circulan de forma continua por la sangre, son las primeras células que acuden donde se produce un proceso infeccioso o inflamatorio y se encargan de la destrucción de los elementos agresores (como las bacterias) y de la eliminación de los elementos “basura” producidos en el lugar de la inflamación. Esto lo hacen mediante un proceso denominado fagocitosis que consiste en introducir en su propio interior celular aquellos elementos que quieren destruir, como si de un suculento manjar se tratara. Los monocitos y los macrófagos también son “fagocitadores” situados fundamentalmente en los tejidos y se encargan de la “inmunovigilancia”, es decir, de la neutralización de elementos agresores y restos celulares y de producir sustancias que atraigan a neutrófilos y otras células inflamatorias, pero también de la reparación en la resolución de la inflamación.

Existe otro subtipo celular que constituye el nexo entre el sistema inmune innato y el adaptativo: las células dendríticas, cuya función principal es “fagocitar” (ingerir) microorganismos o fragmentos de células, procesarlos (“digerirlos”) y “presentarlos” a las células del sistema adaptativo para entrenarlas y activarlas contra un agresor específico.

Por último, recientemente se ha considerado que los microorganismos (bacterias, hongos, virus y otros parásitos) que conviven en las superficies del organismo (como la piel o el sistema digestivo) tienen un gran impacto en los mecanismos de defensa del individuo, ya que su variedad influye en el desarrollo y efectividad del sistema inmunológico.

LA INMUNIDAD EN LA 2ª LÍNEA DE COMBATE: EL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO

El sistema inmune adaptativo, también denominado adquirido o específico, implica una respuesta específica contra cada patógeno, lo que conlleva que su repertorio será diferente para cada individuo en función de su exposición a elementos extraños a lo largo de la vida. Su activación requiere una exposición previa al agresor, por eso, inicialmente es más lenta que la que produce el sistema inmune innato. Además, otra diferencia importante es que se le atribuye la capacidad de generación de memoria inmunológica (aunque ya existen indicios de cierta capacidad de generar memoria en el sistema inmune innato). Esto permite que cuando ocurra un segundo encuentro con el mismo elemento agresor, la respuesta sea más veloz, ya que los elementos del sistema inmune adaptativo están ya preparados de antemano para el contraataque.

Los linfocitos son las células protagonistas de este tipo de respuesta inmune. Estas células nacen en la médula ósea como células inmaduras y mediante el contacto con estímulos agresores mediante células presentadoras van a ir madurando hasta convertirse en células efectoras de memoria y finalmente células con diferenciación terminal. Se dividen en 2 grupos: las células T son las principales responsables de la inmunidad adaptativa mediada por células, pero colaboran también en la inmunidad mediada por sustancias solubles (denominada humoral) e intervienen en las reacciones alérgicas, así como en procesos de autoinmunidad; los linfocitos B se encargan del control de la respuesta inmune humoral adaptativa mediante la producción de anticuerpos específicos contra el elemento al que han estado expuestos.

¿QUÉ OCURRE EN EL SISTEMA INMUNE CON LA EDAD?

El envejecimiento de los seres vivos es un evento progresivo, complejo, natural e irreversible (al menos hasta el momento) que ocurre con el avance de la edad cronológica, y conlleva el deterioro de las funciones de todos los órganos, incluyendo el sistema inmunológico. Las alteraciones más relevantes que se producen en los distintos compartimentos del sistema inmunológico con la edad se conocen como inmunosenescencia y sus determinantes básicos son:

• La reducción de la capacidad para la respuesta a nuevos elementos agresores por la disminución de la producción de nuevos linfocitos inmaduros.
• El aumento de las células de memoria con diferenciación terminal, que tienen una menor funcionalidad. Esto es debido a la acumulación de múltiples estímulos agresores a lo largo de la vida del individuo.
• El estado de inflamación crónica de bajo grado denominada inflammaging por la acumulación de células envejecidas en el organismo (denominadas “senescentes”) y la alteración de funciones nutricionales que implican un aumento de masa grasa y que contribuyen a la producción de sustancias proinflamatorias.

Ambos procesos están íntimamente relacionados y se potencian, ya que la presencia de células del sistema inmune con menor funcionalidad implica una menor eliminación de células senescentes, lo cual contribuye al inflammaging, y por otro lado, este estado de inflamación crónica, constituye un estímulo constante de las células del sistema inmunológico que llevará a la maduración terminal de las células inmunes. Esto se ha relacionado con un mayor riesgo de infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes en la población anciana.

De todos modos, la inmunosenescencia no puede explicarse solamente por el envejecimiento celular ya que este “envejecimiento inmunológico” no está relacionado siempre con pacientes de edad más avanzada, sino que está influenciado por múltiples factores. Esto tiene sentido ya que el sistema inmunológico es ubicuo en el organismo
e interacciona con otros múltiples órganos y sistemas, principalmente con el sistema endocrino, metabólico y el sistema nervioso, entre otros. En concreto, puede verse afectado por la historia de exposición bacterias, virus y otros patógenos del individuo, las agresiones ambientales, las enfermedades previas y los fármacos empleados, así como el estado nutricional y la presencia infecciones crónicas o latentes (como ocurre con el citomegalovirus).

Un ejemplo claro es la obesidad, una condición cada vez más frecuente en nuestra sociedad y que se ha relacionado prácticamente con todos los tipos de tumores y otras muchas enfermedades. El aumento de la grasa corporal, en especial a nivel abdominal, produce un aumento del estado inflamatorio tanto a nivel local (en la grasa abdominal se acumulan células y sustancias inflamatorias) como generalizado (mediada por el aumento de estas sustancias también en la sangre)⁠. Como ya se ha descrito, este estado proinflamatorio induce un “agotamiento inmunológico” con un aumento de linfocitos T (y también B) con diferenciación terminal, sin capacidad de formación de más células y con menor reactividad a las agresiones. Además, recientemente se ha resaltado la importancia del ejercicio físico como modulador de la inmunosenescencia. Este hecho se debe a que el tejido muscular es capaz de generar sustancias antiinflamatorias y protectoras del sistema inmune denominadas mioquinas, y que se generan con la actividad física, y que por tanto contribuyen a prevenir enfemedades crónicas.

MENSAJES CLAVE

El sistema inmune es uno de los más complejos de todo el organismo, por los múltiples componentes que lo forman, así como por su comportamiento dinámico y su variabilidad entre individuos. Es evidente que a lo largo de la vida del individuo se producirán modificaciones en sus elementos, y este fenómeno se conoce como inmunosenescencia. Globalmente se caracteriza por una disminución de las células inmaduras, un aumento de células con maduración terminal y un estado proinflamatorio crónico.

Lo más relevante de las investigaciones en este ámbito es que no sólo la edad induce estos cambios, sino también factores ambientales modulables como son la composición corporal, que puede modificarse con una adecuada alimentación y ejercicio físico. Pero, además, abre un campo inmenso a la investigación (de la que ya hay trabajos publicados) cuyo objetivo es revertir estos cambios que generan un sistema inmune envejecido, menos reactivo y eficaz; para devolver a los individuos una capacidad inmune con alta capacidad de respuesta.