Papel de la reparación del ADN y el mantenimiento de la integridad del genoma en la longevidad de las ballenas boreales

Resumen realizado por Francisco Javier Chorro, miembro del Comité Científico de Fundación QUAES. Noticia basada en el artículo “Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale” publicado por Firsanov D. y colaboradores en Nature, el 29/10/2025.

Los autores del artículo publicado recientemente en la revista Nature (https://doi.org/10.1038/s41586-025-09694-5), señalan que el rango de la esperanza de vida de los mamíferos abarca aproximadamente dos órdenes de magnitud (el ratón Mus Musculus vive entre 2 y 3 años, mientras que la ballena boreal vive 100 veces más). En el caso de las ballenas boreales, su longevidad y el mayor número de células del organismo deberían predisponer a la acumulación de mutaciones de ADN a lo largo de la vida, y con ello a una mayor incidencia de cáncer y una limitación en la esperanza de vida. La aparente contradicción entre las tasas de cáncer esperadas y observadas en relación con la masa corporal de las especies se ha constatado durante décadas y se conoce como la paradoja de Peto. Richard Peto, epidemiólogo de la Universidad de Oxford en el Reino Unido, en 1975 publicó, junto con otros autores, el artículo titulado «Cancer and ageing in mice and men» en la revista British Journal of Cancer. En su estudio constataron que la incidencia de cáncer en las distintas especies animales no guarda relación con el número de células del organismo y que por lo tanto no se puede asumir que la probabilidad de que una célula se vuelva cancerosa sea similar en todas las especies. Los animales grandes y longevos (por ejemplo, ballenas y elefantes) deben poseer mecanismos genéticos adaptativos que favorecen la supresión de tumores.

En la introducción al artículo publicado en la revista Nature por Firsanov D et al, de la Universidad de Rochester en EEUU, el Departamento de Gestión de Vida Silvestre de North Slope, Utqiaġvik, EEUU y de otros centros de investigación en EEUU, Francia y Reino Unido, los autores comentan que el modelo de carcinogénesis en múltiples etapas postula que la transición de una célula normal a una célula cancerosa implica múltiples alteraciones genéticas distintas (mutaciones). Las especies de mayor tamaño y longevidad podrían requerir un mayor número de mutaciones para la transformación oncogénica, dado su mayor número de células y la mayor esperanza de vida. Por lo tanto, cabría esperar que estas especies posean más mecanismos de protección contra la transformación oncogénica. Señalan que existen estudios en los que se ha identificado la expansión del número de copias y la diversificación funcional de múltiples genes supresores de tumores, como TP53 y LIF, en elefantes y otras especies y que se han propuesto diversos mecanismos implicados en la función protectora. Entre estos mecanismos asociados a la longevidad de las especies se encontraría una respuesta apoptótica mejorada ante el estrés genotóxico, con una eliminación más eficaz de las células dañadas, así como mecanismos relacionados con una mayor reparación del ADN, una mayor estabilidad del genoma y una menor acumulación de mutaciones.

En el artículo demuestran que las células de la ballena boreal no son más propensas a la apoptosis y que no requieren alteraciones genéticas adicionales para la transformación maligna, en comparación con las células humanas. En cambio, observan que la ballena boreal presenta mejoras en los mecanismos de reparación del ADN y en el mantenimiento de la estabilidad del genoma. Es decir, no se eliminan células innecesariamente, sino que se las repara, estrategia que puede ser beneficiosa para la larga vida libre de cáncer de esta especie animal.

Han examinado el número de alteraciones oncogénicas necesarias para la transformación maligna de fibroblastos primarios de ballena. De manera inesperada, los fibroblastos de la ballena boreal han requerido menos alteraciones oncogénicas para sufrir una transformación maligna que los fibroblastos humanos. Sin embargo, las células de la ballena boreal exhiben una mayor capacidad y fidelidad de reparación de roturas de doble cadena de ADN, y menores tasas de mutación que las células de otros mamíferos. Han descubierto que la proteína de unión a ARN inducible por frío (CIRBP) se expresa en gran medida en fibroblastos y tejidos de la ballena boreal. Esta proteína mejora tanto la unión de extremos no homólogos como la reparación por recombinación homóloga, reduce la formación de micronúcleos, promueve la protección de los extremos del ADN y estimula la unión de extremos in vitro.

Así pues, mediante experimentos con fibroblastos primarios y tejidos de la ballena boreal, se han determinado experimentalmente los requisitos genéticos para la transformación oncogénica en el mamífero más longevo y se han aportado evidencias de que los supresores tumorales adicionales no son la única solución a la paradoja de Peto. En cambio, los datos obtenidos sugieren que la longevidad de las ballenas boreales podría depender de un mayor mantenimiento de la integridad del genoma. También han identificado a CIRBP, que se expresa en gran medida en las células y tejidos de la ballena boreal, como un factor que contribuye a este proceso, favoreciendo la reparación de roturas de doble cadena y reduciendo las anomalías cromosómicas.

Los autores comentan que en la actualidad no existen tratamientos aprobados que tengan como objetivo reforzar la reparación del ADN para la prevención del cáncer o el deterioro relacionado con la edad, y se ha sugerido que la reparación del ADN sería difícil o incluso imposible de mejorar. Sin embargo, la ballena boreal proporciona evidencia de que esta noción es incorrecta. La expresión de bwCIRBP en células humanas promueve la estabilidad del genoma. Los tratamientos basados en la estrategia evolutiva de la ballena boreal, que aumentan la actividad o la abundancia de proteínas como CIRBP, podrían permitir algún día el tratamiento de la inestabilidad genómica como un factor de riesgo de enfermedad modificable. Esto podría ser especialmente importante para pacientes con mayor predisposición genética al cáncer, o, de manera más general, para poblaciones de edad avanzada con mayor riesgo de desarrollar cáncer.

Fuente (Acceso abierto):

Firsanov D, Zacher M, Tian X, et al. Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale. Nature. 2025 Oct 29. doi: 10.1038/s41586-025-09694-5. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09694-5