Los nervios favorecen la diseminación de los tumores

Resumen realizado por J. López Torrecilla, miembro del Comité Científico de Fundación QUAES. Noticia basada en el artículo “Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis” publicado por G. Hoover y colaboradores en Nature. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09176-8

Una investigación publicada en junio 2025 en Nature (https://www.nature.com/articles/s41586-025-09176-8), por un equipo internacional ha descubierto un mecanismo sorprendente: las neuronas transfieren mitocondrias a las células cancerosas, dándoles un impulso energético que las hace más agresivas y propensas a formar metástasis. Este hallazgo abre una nueva vía de entendimiento en la compleja relación entre el sistema nervioso y el cáncer.

Muchos cánceres están inervados y, en los últimos años, la neurobiología del cáncer ha ganado considerable atención. Los estudios que examinan el impacto del sistema nervioso en varios tipos de cáncer han establecido un papel crítico de las neuronas que se infiltran en el cáncer en el control de la agresividad del cáncer, incluido el apoyo al metabolismo de las células cancerosas a través de interacciones metabólicas directas.

El sistema nervioso tiene un papel fundamental en la biología del cáncer, y diversas investigaciones han vinculado la densidad nerviosa intratumoral con las metástasis. Los análisis patológicos en pacientes con cáncer han observado frecuentemente que la inervación del cáncer conlleva resultados clínicos negativos, y que la ablación dirigida de los nervios intratumorales puede suprimir el crecimiento del cáncer. El componente neuronal del microambiente del cáncer puede surgir del reclutamiento de nervios preexistentes a través de la invasión perineural o por la generación de novo de nervios dentro del estroma del cáncer, a través de la neurogénesis del cáncer.  Sin embargo, el impacto preciso de las neuronas en el cáncer y los canales de comunicación entre el nervio y el cáncer, siguen siendo poco comprendidos. Modelos previos en roedores y humanos han resaltado una fuerte dependencia del cáncer de los nervios, pero los mecanismos subyacentes que impulsan la agresividad del cáncer mediada por nervios siguen siendo desconocidos.

¿Qué han descubierto los autores?

El equipo, liderado por Gregory Hoover y Simon Grelet, ha demostrado que las neuronas presentes dentro de los tumores pueden “donar” sus mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de energía, a las células cancerosas. Este traspaso fortalece el metabolismo de las células tumorales, haciéndolas más resistentes y móviles, lo que favorecería el desarrollo de metástasis.

Los investigadores han desarrollado un sistema llamado MitoTRACER, un marcador genético que permite marcar de forma permanente las células cancerosas que reciben mitocondrias neuronales. Así, pudieron rastrear su comportamiento a lo largo del tiempo, tanto en cultivos celulares como en modelos animales de cáncer de mama. Para ello desarrollaron cultivos de nervio-cáncer in vitro, mezclando células madre neuronales de la zona subventricular del ratón, con células de carcinoma de mama agresivo 4T1 de ratón, que se ha demostrado que son una fuente de inervación del cáncer.

Además, usaron modelos de denervación en ratones (inactivación del sistema nervioso local) con toxina botulínica (BoNT/A). El examen histopatológico de este modelo ha mostrado una reducción en la incidencia de lesiones invasivas, desde el 55% en ratones  control frente al 12% en ratones denervados, lo que subraya la importancia funcional de la inervación para la progresión del cáncer de mama. Lo que muestra que cuando se interrumpe la conexión con los nervios, los tumores crecen menos y tienen menos capacidad para hacer metástasis.

¿Cómo se comportan las células tumorales que reciben las mitocondrias de las neuronas?

Las células cancerosas que reciben estas mitocondrias neuronales muestran:

• Mayor capacidad de respiración celular (más energía disponible).
• Más resistencia al estrés oxidativo y a la presión física, condiciones típicas del proceso de metástasis.
• Mayor capacidad para formar esferas celulares (una señal de que poseen propiedades similares a células madre tumorales).

• Una sorprendente predilección por establecer metástasis en el cerebro. Esto se debe a que a pesar de ser el cerebro un entorno hostil para muchas células tumorales, debido a su alta demanda energética y escasez relativa de nutrientes. Pero las neuronas tienen mitocondrias altamente eficientes. Si una célula cancerosa recibe ese “motor neuronal”, es más probable que sobreviva y crezca en el entorno cerebral.

¿Este fenómeno también ocurre en humanos?

Parece ser que sí, ya que el equipo también analizó muestras de tumores de pacientes con cáncer de próstata y mama, encontrando que:

• Las células cercanas a nervios contenían más mitocondrias.
• En sitios metastásicos (como el cerebro), había mayor cantidad de células tumorales con alto contenido mitocondrial.

Implicaciones del estudio

Las mitocondrias neuronales son reconocidas por su potencial metabólico altamente eficiente, por lo tanto, la adquisición de mitocondrias derivadas de neuronas por parte de células cancerosas puede proporcionarles un arsenal metabólico adecuado para sobrevivir y proliferar con éxito en el entorno cerebral. Los hallazgos también sugieren que las neuronas pueden ser donantes particularmente eficaces de mitocondrias, probablemente debido a su abundante contenido mitocondrial y al establecimiento de fuertes contactos en la interfaz nervio-cáncer.

Estos hallazgos proporcionan una explicación metabólica de la dependencia observada entre las células cancerosas y los nervios, que podría extenderse a contextos más amplios, lo que aboga a estudios más profundos sobre los mecanismos subyacentes y las estrategias terapéuticas dirigidas a las transferencias mitocondriales entre los nervios y el cáncer para prevenir la enfermedad metastásica.

Los datos del estudio resaltan la mayor capacidad metastásica de las células cancerosas que reciben mitocondrias de las neuronas en los tumores primarios.

Literatura:

10. Hoover, S. Gilbert, O. Curley, C. Obellianne, M. T. Lin, W. Hixson, T. W. Pierce, J.F. Andrews, M.F. Alexeyev, Yi Ding, Ping Bu, F. Behbod, D. Medina, J.T. Chang, G. Ayala & S. Grelet. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09176-8