Desarrollo de fármacos agonistas de la miosina para el tratamiento personalizado de miocardiopatías dilatadas primarias

Tanto el diagnóstico como el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) han avanzado notablemente en las últimas décadas. No obstante, los datos epidemiológicos muestran que la mortalidad sigue siendo alta, con cifras entre el 15% y el 30% al año del primer ingreso hospitalario y entre el 50% y el 75% a los 5 años, en la IC crónica avanzada. A nivel global la prevalencia se encuentra entre el 1% y el 3% y la incidencia está comprendida entre 1 y 20 casos por 1000 personas – año. En España la IC es la quinta causa de muerte, por detrás de la cardiopatía isquémica, el cáncer de pulmón, las enfermedades cerebrovasculares y la demencia (Instituto Nacional de Estadística, 2024).

Las causas más frecuentes de la IC son la cardiopatía isquémica y la hipertensión arterial, aunque existe un grupo importante de pacientes en quienes la causa reside en alteraciones del músculo cardíaco que conducen a dilatación ventricular y deterioro de la capacidad de expulsión de la sangre por parte del corazón (fracción de eyección reducida), grupo que queda definido como miocardiopatías dilatadas (MCD). Entre las causas específicas se encuentran alteraciones genéticas que provocan modificaciones en las proteínas de diversos componentes del músculo cardíaco, tales como variantes truncadas en el gen de la titina (TTN) o en el gen de la cadena pesada de miosina 7 (MYH7), variantes que se asocian a una disminución de la fuerza de contracción.

El tratamiento actual de la IC con función reducida se dirige en gran medida a controlar la activación neurohormonal que caracteriza a este síndrome y que es responsable de gran parte de las manifestaciones clínicas. Con su aplicación se han conseguido avances importantes tanto en el control de los síntomas (mejor calidad de vida) como en la supervivencia. Sin embargo, sigue siendo necesaria la investigación dirigida al desarrollo de medicamentos que actúen específicamente sobre las causas y que permitan la aplicación de tratamientos personalizados.

El trabajo recientemente publicado por Lakdawala NK et al, en la revista Journal of American College of Cardiology, en el que han colaborado distintos centros de investigación internacionales y la industria farmacéutica, presenta los resultados clínicos relacionados con la seguridad y eficacia de un medicamento (Danicamtiv) dirigido al tratamiento de pacientes con miocardiopatía dilatada primaria. Su mecanismo de acción consiste en mejorar la capacidad contráctil del músculo cardíaco tras unirse directamente a la miosina cardíaca y aumentar la generación de fuerza en los miofilamentos del miocardio auricular y ventricular, mejorando así el rendimiento cardíaco (https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.09.1511).

Los autores del estudio han planteado la hipótesis de que el mecanismo de acción específico del fármaco podría actuar sobre la fisiopatología de un subconjunto de pacientes con MCD debida a las variantes genéticas de MYH7 o TTN u otras causas (variantes asociadas a MCD en otros genes o con pruebas genéticas negativas). Los objetivos han incluido el análisis de la seguridad, la tolerabilidad y los resultados ecocardiográficos y clínicos preliminares en pacientes con MCD primarias mediante la realización de un estudio de fase 2a, controlado y abierto, con administración secuencial del fármaco durante 2 semanas.

Tras comprobar, en estudios experimentales, que el fármaco produce una mejora selectiva de la función motora de la miosina cardíaca y un efecto positivo sobre la generación de fuerza de los miofilamentos, han desarrollado el estudio clínico en el que se han incluido cuarenta y un pacientes (edad media de 49,6 ± 13 años; fracción de eyección ventricular izquierda basal media del 33,4 % ± 8,0 %). Doce pacientes tenían variantes de MYH7, 14 presentaban variantes de TTN y 15 tenían MCD de otras causas. Se notificaron eventos adversos leves o moderados en 22 (53,7 %) y se interrumpió el tratamiento en un caso. Las cohortes MYH7 y TTN mostraron mejoras significativas en la fracción de eyección ventricular izquierda (MYH7: 8,8%; TTN: 5,9%), menores en la cohorte de otras causas (4.4%). Las mejoras funcionales obtenidas con el tratamiento no comprometieron la relajación cardíaca y se observaron mejores puntuaciones en el cuestionario de calidad de vida específico para insuficiencia cardiaca crónica (KCCQ-23) en cada cohorte, así como una reducción en el nivel de NT-proBNP en la cohorte de otras causas al final de la primera semana de tratamiento y en la cohorte MYH7 tras la segunda semana.

Los autores han concluido que la administración del fármaco generalmente ha sido bien tolerada en los pacientes estudiados y que las modificaciones observadas en los parámetros ecocardiográficos han sido consistentes, con mejoras tanto en la función auricular izquierda como en la del ventrículo izquierdo, cambios que traducen un aumento en la disponibilidad de la miosina, con respuestas más favorables en las cohortes MYH7 y TTN.  Consideran que estas observaciones de beneficio diferencial, si se corroboran en futuros ensayos aleatorizados, podrían abrir la puerta a tratamientos de la MCD guiados por el genotipo, potenciando la medicina de precisión en el tratamiento de estos pacientes. La identificación del genotipo de los pacientes permitiría aplicar el tratamiento a aquellos con mayor probabilidad de obtener beneficios. Así, tras el estudio preliminar desarrollado, los autores plantean la realización de ensayos prospectivos con mayor potencia estadística para determinar si las intervenciones basadas en el genotipo se traducen en mejoras significativas en los resultados de los pacientes.

Fuente (acceso abierto): Lakdawala NK, Hershberger RE, Garcia-Pavia P, et al. Danicamtiv, a Selective Agonist of Cardiac Myosin, for Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Open-Label Trial. J Am Coll Cardiol. 2025 Dec 23;86(25):2598-2612. doi: 10.1016/j.jacc.2025.09.1511.

https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.09.1511