La respuesta de la investigación clínica europea para optimizar el tratamiento de pacientes con COVID-19

Goosens et al: The European clinical research response to optimise treatment of patients with COVID-19: lessons learned, future perspective, and recommendations. Lancet of Infectious Diseases. Published on-line December 21, 2021 https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(21)00705-2

De acuerdo con COVID Trial Tractor Project hasta el 8 de noviembre de 2020, 9 meses después del inicio de la pandemia, había 6416 ensayos clínicos registrados, la mayoría de ellos incluidos también en otra base de datos del gobierno de los USA, el clinical trial.gov.

Esos ensayos estaban distribuidos en muchos países, aquellos con el mayor número de proyectos USA (892), China (855), India (711), Francia (566), Irán (417) y Alemania (328).La mayoría de los ensayos estaban relacionados con reposiciones de medicinas utilizadas en otras indicaciones tales como la (hidroxi)cloroquina (411), ritonavir-lopinavir (108), azitromicina (91), esteroides (42), interferón beta (33), tocilizumab (83) y plasma hiperinmune de convalecientes (223).

La mayoría de estos estudios fueron observacionales y expusieron a millares de sujetos con COVID a un uso compasivo de fármacos que no habían sido aprobados en estudios realizados con datos de calidad científica. Esto puede ser considerado como comprensible pero no como razonable. Hubiera sido necesario haber realizado estudios randomizados y bien diseñados.

Los estudios randomizados exigen los siguientes requisitos: a) aprobación del protocolo, b) plan de análisis, c) aprobación institucional y regulatoria, d) financiación, e) reclutamiento de sitios de investigación, f) contratación de los centros de investigación, g) entrenamiento del personal investigador, h) manejo de datos, y i) acuerdos sobre la dispensación de la medicación. En condiciones normales el cumplimiento de estos requisitos en un estudio internacional requiere al menos 1 año. El COVID plantea dificultades adicionales. En primer lugar, porque se trata de una enfermedad nueva; en segundo término, porque con frecuencia cambian los “standards of care” utilizados en muchos casos como la línea basal de tratamiento de los controles.

En Europa se han creado algunas plataformas para la realización de estos estudios entre otras la NOR-solidarity, DisCoVery-Solidarity, RECOVERY y REMAR.CAP. Algunas de estas plataformas han tenido éxito, han conseguido demostrar efectos beneficiosos de fármaco y han logrado publicar sus resultados en revistas de alto impacto. Las plataformas mas importantes son las siguientes:

RECOVERY

Es un consorcio de 175 hospitales ingleses a los que se han unido otros centros de otros países. Su funcionamiento se basa en la simplicidad y en los grandes números. El primer paciente incluido fue el 19 de marzo de 2020, 9 días después de que se escribiera el protocolo y 2 días después de que fuera aprobado. Los primeros 1000 pacientes fueron incluidos en 16 días y en el pico de su actividad el consorcio incluía 500 pacientes diarios.

Parte de su éxito se debe a la existencia del National Institute for Health Research (NIHR) creado en 2006 para desarrollar investigación clínica a gran escala dentro del NHS, aportando personal de plantilla, infraestructura y financiación de las prioridades del NHS.

RECOVERY publicó su primer resultado positive el 16 de junio de 2020 (efectos beneficiosos de la dexamentasona). El 21 de octubre de 2021, más de 44000 pacientes habían sido randomizados y 9 conclusiones se habían alcanzado.

REMAP-CAP es una plataforma multifactorial de ensayos randomizados financiada por la UE a través de su 7 programa marco, que se puso en marcha en 2014.La randomización se realiza a múltiples tratamientos en varios dominios del tratamiento. Es posible añadir nuevas intervenciones en función de los datos que se van obteniendo y el diseño adaptativo utiliza un marco de estadística bayesiana.

REMAP-CAP se ideó para enrolar a pacientes con neumonía grave de cualquier causa ingresados en la UVI. El día 3 de marzo del 2020 se añadió un estrato de la pandemia para enrolar pacientes con COVID ingresados en la UVI con necesidad de soporte orgánico o ingresados en el hospital. El 9 de marzo, 6 días más tarde, del 2020 se enroló el primer paciente.

Durante la pandemia el número de centros en 16 países europeos aumentó a 203, incluyendo 143 del RU. REMAP-CAP publicó su primer resultado positivo el 2 de septiembre del 2020, los beneficios del tratamiento con hidrocortisona. En diciembre del 2021 mas de 10000 pacientes habían sido tratados en 14 intervenciones con 50 tratamientos.

ENSEÑANZAS

Tanto RECOVERY como REMAP-CAP son estructuras que permiten investigación randomizada a gran escala y con procedimientos flexibles. Gracias a ellos se pudo movilizar a una gran cantidad de gente en poco tiempo.

La presión mediática para probar determinados ensayos requiere una defensa más sólida de los principios científicos. Muchos estudios no se pudieron realizar porque los pacientes candidatos se desviaban a estudios no justificados.

Estas plataformas permiten una gran aceleración de los procedimientos necesarios para poner en marcha un ensayo. En UK el tiempo para aprobar un ensayo de estas plataformas fué una semana y en la UE 3 meses (antes muchos meses).

RECOMENDACIONES

• Crear estructuras que prioricen y patrocinen la investigación clínica.
• Crear una autoridad europea para pandemias y una mesa europea para pandemias.
• Conectar a esta mesa la industria farmacéutica y biotecnológica.
• Asociación entre las estructuras nacionales y las comunitarias.
• Simplificar el diseño de los ensayos clínicos y no separarlos de la práctica clínica.
• Diseñar modelos digitales de recogida de datos y puesta en común.
• Invertir en redes de investigación clínica, plataformas de ensayos y desarrollo de protocolos.

CONCLUSIÓN

Clínicos trabajando al mismo tiempo atendiendo a pacientes y escribiendo protocolos. Ensayos clínicos no informativos por tamaño muestral insuficiente. Hay que acabar con eso.