¿Qué se conoce acerca de las familias con cáncer de mama y/o ovario?

Dr. Javier Benítez, genetista, ex presidente de la Fundación Quaes. Valencia.

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la mujer, con alrededor de 36.500 casos diagnosticados en el 2024 en nuestro País. Se estima que una de cada ocho mujeres lo desarrollarán a lo largo de su vida, siendo los factores que influyen en la mayor o menor susceptibilidad, múltiples y variados, no solo genéticos sino también hormonales, estilo de vida, ambientales, la edad o los antecedentes familiares entre otros. En general podemos decir que el cáncer de mama es un grupo muy heterogéneo y no se debe hablar de un único tipo de cáncer sino de una colección de enfermedades con un pronóstico y tratamiento distinto dependiendo de la edad y de sus características fenotípicas, genéticas y genómicas. Por ello, es tan importante su correcta clasificación al diagnóstico para poder realizar el tratamiento más adecuado.

Un grupo muy especial lo constituye el cáncer de mama y ovario hereditario, que representa entre un 5-10% de los casos, o lo que es lo mismo entre 2-3.000 casos anuales.  A pesar de este aparente bajo número, el cáncer hereditario tiene unas fuertes implicaciones no solo a nivel individual sino también familiar y social, dado que cuando se diagnostica una persona con cáncer debido a una mutación constitucional en uno de los dos grandes genes de susceptibilidad, BRCA1 y BRCA2, hay que indagar y estudiar a todos los parientes de primer y segundo grado para identificar qué miembros de la familia son portadores de la mutación y están a riesgo de desarrollar el cáncer y/o transmitirlo a la descendencia.

Síndrome de cáncer de mama/ovario hereditario.

En 1994 y 1995 el grupo de Mary Claire King (Premio Princesa de Asturias 2025), identificó dos genes responsables de familias con una alta carga de cáncer de mama/ovario a lo largo de varias generaciones. El primero de ellos, el BRCA1, estaba asociado al desarrollo de cáncer de mama u ovario, mientras que el segundo, BRCA2, se asociaba con ambos tipos de cáncer, pero también con cáncer de mama en varón. Este último, aunque infrecuente, se presenta en estas familias y representa alrededor del 1% de los cánceres de mama. El hallazgo de estos dos genes supuso un importante avance en el diagnóstico y prevención de familias con cáncer hereditario ya que la mutación en estos genes explica el 25% de las familias con cáncer. Los genes mutados se transmiten de generación en generación de acuerdo a un modelo de herencia dominante, donde una mujer o un varón portador del gen alterado tienen un 50% de probabilidades de transmitirlo a su descendencia, y a su vez, sus hermanos y hermanas tienen una probabilidad del 50% de haberlo heredado también del padre o madre portador; esto se conoce como el efecto cascada tan importante en el ámbito de la genética. Sin embargo, no todos los portadores de esta mutación van a desarrollar cáncer a lo largo de su vida, y así se ha podido demostrar mediante estudios de seguimiento clínico, o bien retrospectivos, o multicéntricos realizados por consorcios internacionales y por el consorcio nacional español, que el riesgo de una mujer portadora de mutación en BRCA1 de desarrollar un ca de mama o un ca de ovario es del 70% y del 20% respectivamente a lo largo de la vida, mientras que para BRCA2 es ligeramente inferior, del 60% y 15%.

Puesto que sólo un 25% de las familias con cáncer hereditario se explican por mutación en estos genes, ha sido necesario seleccionar muy bien a las personas candidatas a este tipo de estudios durante muchos años, debido a la dificultad técnica que representaba el abordaje molecular de estos dos genes y a su coste. En el año 2015 el Consorcio español realizó un amplio estudio en 4013 mujeres pertenecientes a familias con ca de mama hereditario encontrando que solo un 22% de ellas presentaban una mutación en BRCA1 o BRCA2, un porcentaje similar (25%) al dado previamente, siendo más frecuente encontrarla en familias en las que se presentaba tanto Ca de mama como Ca de ovario (un 45%), familias con al menos dos mujeres con ca de ovario (40%), y familias con cáncer de mama en varón y cáncer de mama u ovario en las mujeres (40%). Las familias con dos, tres o más cánceres de mama solo presentaban mutación en un 15-20% de ellas. Las mujeres jóvenes menores de 40 años solo presentaron mutación en un 10% de los casos, aunque la cifra subía hasta un 15% cuando además de la edad se incluía el fenotipo del tumor, en este caso los tumores triple negativo (sin expresión de estrógeno, progesterona, ni HER2). Estos datos sirvieron para seleccionar con mejor criterio a las familias con un alto riesgo de tener una mutación en los dos genes, aunque en detrimento de aquellas que por tener una estructura familiar más pequeña se quedaban fuera de los casos seleccionados.

Afortunadamente las nuevas tecnologías de secuenciación masiva del genoma han permitido solventar estos dos aspectos y en la actualidad el estudio de los dos genes y de otros, está al alcance de cualquier persona, hospital y Comunidad Autónoma, habiéndose simplificado mucho el aspecto técnico y el coste.

Prevención y tratamiento de los tumores BRCA1/2

La supervivencia general del cáncer de mama se situaba en 2024 en torno a un 85% a los cinco años, aunque este dato mejora anualmente por lo que en 2025 las cifras pueden variar ligeramente. También varían en función de algunos factores del propio tumor como es el tamaño, el subtipo de tumor, factores hormonales, o la actividad proliferativa, de manera que aquellos tumores focalizados en mama y hormonas positivas tienen muy buen pronóstico, mientras que los tumores negativos para hormonas y para la expresión del oncogen HERB2 (fenotipo basal), el pronóstico es malo. También la edad de la paciente influye y en general, las menores de 40 años tienen una menor supervivencia.

Los casos de cáncer de mama hereditario han sufrido una importante evolución en lo que respecta al tratamiento. Una gran parte de los tumores hereditarios se da en mujeres jóvenes que presentan un fenotipo basal, es decir se asocia una menor edad y con unas características de tumor de mal pronóstico representado por los receptores de estrógeno y de progesterona negativos y sin expresión en HERB2, por lo que tratamientos hormonales o dirigidos a HERB2 no son eficaces. Sin embargo, desde hace años se vienes experimentando en actuar sobre la función principal que realizan los genes BRCA1 y BRCA2 que es la de reparar el DNA de los cromosomas homólogos. Se hicieron los primeros experimentos con los inhibidores PARP que son esenciales en reparar el daño que se produce en una hebra de DNA. Cuando se produce el daño, la enzima PARP actúa como señal de daño reclutando otras enzimas al lugar donde se ha producido ese daño para proceder a la reparación. Pero si se inhibe la actividad de PARP, el daño no se repara y las células adquieren mayor cantidad de daño en la hebra complementaria. En esa situación, los genes BRCA son los encargados de reparar el daño de las dos cadenas para que las células sigan su ciclo. Si los genes BRCA están dañados y no pueden actuar, la célula muere. Y este es el principio del nuevo tratamiento con los inhibidores PARP que se ha desarrollado. El sistema de reparación PARP no es funcional por el tratamiento con los inhibidores PARP, y tampoco es funcional la reparación de la doble cadena porque BRCA está mutado. En estas circunstancias, las células tumorales van a morir y sólo sobrevivirán las células normales. Hace pocos meses la Universidad de Cambridge ha mostrado los resultados de un tratamiento en fase 4 en el que se ha combinado quimioterapia, cirugía de mama para extirpar el tumor, y después tratamiento con inhibidores PARP, el Olaparib en su denominación comercial. El resultado ha sido espectacular con un 100% de pacientes que han respondido al tratamiento y sobreviven a los tres años. Aunque son resultados preliminares por contar la serie con solo 35 pacientes, el nuevo protocolo abre unas expectativas muy interesantes en el tratamiento del cáncer de mama hereditario y otros cánceres en los que la base es un defecto en la reparación del DNA.

¿Y qué hay de la prevención? El consejo genético representa el mejor método. Todas aquellas personas con una mutación, con o sin cáncer, deben ser asesoradas para valorar todas las opciones preventivas que van desde una cirugía profiláctica en mama y ovario (mastectomía y/o salpingo ooferectomía), a un seguimiento más intenso combinando radiografía de mama y resonancia magnética desde una edad más temprana al objeto de identificar la presencia de un tumor en su fase inicial y poder realizar una cirugía muy focalizada (lumpectomía) que evite la proliferación y la diseminación tumoral. Hay finalmente varios ensayos en marcha suministrando a las portadoras sanas de mutación tamoxifeno a bajas dosis para valorar la eficacia de este tratamiento preventivo.

Además, el consejo genético debe plantear el riesgo para la descendencia de heredar el gen alterado y planificar con las técnicas actuales de diagnóstico prenatal o fertilización in vitro, la detección de un feto portador o no de la alteración genética, y en el segundo caso, que el embrión que se vaya a gestar está libre de la mutación.

Las bases genéticas del cáncer familiar en la actualidad.

Un 75% de las familias con cáncer de mama/ovario no se explican por mutación en los genes BRCA. Su origen es desconocido, aunque la posibilidad de realizar estudios de todo el exoma buscando nuevos genes ha ido dado sus frutos. En estos años se ha ido conociendo la existencia de otros genes que no confieren gran susceptibilidad al cáncer como sucede con BRCA1 y 2. Son los llamados genes de moderada y baja susceptibilidad. Mientras que los BRCA confieren un riesgo a la persona entre 4-7 veces el riesgo de la población general (alrededor del 60% ), los de moderada susceptibilidad  presentan un riesgo entre 1.5 y 4 veces (de un 20-40%). Actualmente son seis el número de estos genes confirmados y llevados de forma rutinaria al diagnóstico, después de varios macroestudios secuenciando el exoma de decenas de miles de pacientes, con el objetivo de confirmar qué genes podían considerarse de moderada susceptibilidad (ATM, BARD, RAD51C, RAD51D, TP53, CHEK2). A éstos, habría que añadir el gen PALB2, a caballo entre la moderada y alta susceptibilidad. Sin embargo, todos ellos explicarían un 5% de los casos familiares sin mutación en BRCA. Por ello, el gran desafío está en conocer la contribución de un tercer grupo, los genes de baja susceptibilidad que incrementarían el riesgo entre un 1.1 y un 1.4; en lugar del 12% del riesgo de la población general, estos genes o más concretamente mutaciones de estos genes (SNPs) individualmente, supondrían un riesgo del 12-14%, un riesgo muy bajo pero cuando se heredan varios de estos genes su efecto es multiplicativo y puede llegar a incrementarlo hasta un 40-50%, es decir, el riesgo aproximado de BRCA1 y BRCA2. Conocemos alrededor de 200 de estas variantes de genes que se van transmitiendo en número variable de una generación a otra, hay variantes no solo de riesgo sino variantes protectoras, hay combinaciones múltiples, desde pocas variantes (riesgo pequeño menor que el de la población general) hasta gran número de variantes (alto riego), y entre los dos grupos se encuentra la gran mayoría de la población. Estos genes de baja susceptibilidad explicarían hasta un 30% de familias con cáncer hereditario y ya se han hecho las primeras aproximaciones para conocer el estatus genético de grupos poblacionales, y en función de ese estatus y de las combinaciones correspondientes, clasificar a la mujer en alto, moderado o bajo riesgo.

En resumen, las bases genéticas del cáncer familiar son muy complejas y variadas, pero gracias a las nuevas tecnologías hemos podido llegar a obtener una explicación y conocimiento de las mismas. Hasta un 60% de los casos, se explicarían por aspectos genéticos, pero queda un 40% restante del que no tenemos respuesta. La incorporación a este puzle de los factores no genéticos mencionados al principio, hormonales, estilo de vida, ambientales, o la edad, puede darnos a largo plazo una visión más acertada.

Bibliografía

-Hall JM, et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250(4988):1684–1689. doi: 10.1126/science.2270482.

-Melchor L and Benitez J. The genetic landscape of familial breast cancer. Hum Genet 2013, 132, 845-863

-Del Fiol E et al. Comprehensive risk assessment and prevention strategies. Genes 2025, 16, 82-102.

-Transforming cancer treatment with Olaparib 2025 (https://www.cruk.cam.ac.uk/case-studies)

-Un ensayo logra el 100 % de supervivencia en cáncer de mama hereditario con tratamiento previo a la cirugía. Julio 2025. https://www.lasexta.com/constantes-vitales/noticias/ensayo-logra-100-supervivencia-cancer-mama-hereditario-tratamiento-previo-cirugia_202505166826f581f7f20a10d03f1dcb.html