Descubren que la apolipoproteína ApoD aumenta con la edad y causa una mayor vulnerabilidad a la infección del virus de la influenza

Resumen realizado por Concha López Ginés, miembro del Comité Científico de Fundación QUAES. Noticia basada en el artículo “ApoD mediates age-associated increase in vulnerability to influenza virus infection”, publicado por Z. Jiang y colaboradores en PNAS, el 11/09/2025. https://doi.org/10.1073/pnas.2423973122

La infección por el virus de la influenza A (VIA) causa una morbilidad y mortalidad significativamente mayores en la población de edad avanzada, pero los mecanismos moleculares responsables de la gravedad de la infección en el proceso de envejecimiento siguen siendo inciertos. En este estudio, se observó que la apolipoproteína D (ApoD) aumenta con la edad, favorece la replicación del virus de la gripe y un desenlace grave de la enfermedad. Por lo tanto, la ApoD puede ser una diana terapéutica para proteger contra la infección grave por el virus de la gripe en poblaciones de edad avanzada.

La reciente pandemia de COVID-19 y la temporada anual de influenza resaltan la vulnerabilidad de las personas mayores a las infecciones virales respiratorias. Se estima que la influenza estacional por sí sola causa entre 300.000 y 650.000 muertes en todo el mundo cada año, y entre el 70 y el 90% de estas muertes ocurren en personas de 65 años o más. En particular, la población mundial está envejeciendo a un ritmo sin precedentes. Para 2050, se proyecta que el número de adultos mayores de 65 años alcance los 1.600 millones, lo que representa casi el 20% de la población mundial total. Este cambio demográfico tendrá importantes implicaciones para la salud, una de las cuales será la necesidad de brindar una mejor protección y tratamiento a las personas mayores contra los virus respiratorios. Por consiguiente, es necesario comprender mejor la patogenia de las infecciones virales respiratorias graves en los ancianos para poder desarrollar tratamientos profilácticos y terapéuticos más eficaces.

El aumento de la gravedad de la enfermedad en pacientes de edad avanzada por infección del virus de la influenza se atribuye en gran medida a la desregulación de la función pulmonar y a las respuestas inmunes alteradas en el pulmón envejecido.

Las mitocondrias son responsables de una amplia gama de procesos celulares, incluyendo servir como plataformas de señalización en la regulación de la respuesta inmune innata antiviral. Para mantener un grupo saludable de mitocondrias celulares, su biogénesis y degradación deben estar estrechamente reguladas; un sello distintivo del envejecimiento celular es que ambos procesos se ven cada vez más comprometidos con la edad. Se han observado mayores niveles de destrucción de mitocondrias en múltiples órganos en ratones durante el envejecimiento fisiológico (mitofagia).

En el presente estudio, se investigó los mecanismos existentes detrás del aumento de la gravedad de la infección por el virus de la influenza con la edad utilizando un modelo de ratón envejecido (>21 meses) frente a ratones más jóvenes (3 meses de edad). Un metaanálisis de los perfiles de expresión génica relacionados con la edad identificó 56 genes regulados positivamente de manera consistente con la edad, siendo la apolipoproteína D (ApoD), el más significativo.

La apolipoproteína D, es una proteína glicosilada involucrada en el metabolismo lipídico y la inflamación, y un determinante molecular relacionado con la edad que altera la activación de la respuesta antiviral inmunitaria innata al desencadenar una mitofagia extensa en el pulmón envejecido durante la infección por el virus de la influenza.

Los niveles de ApoD en sangre y pulmón de ratones de edad avanzada fueron significativamente mayores que en ratones más jóvenes. Durante la infección por el virus de la influenza, niveles elevados de ApoD en células senescentes desencadenaron una mitofagia extensa, lo que interrumpió la activación de la respuesta inmunitaria innata. Esto ocasionó que todos los ratones viejos con altos valores de ApoD sucumbieran a los 8 días, mientras que el 60% de los ratones jóvenes infectados sobrevivieron. La deficiencia de ApoD protegía a los ratones más viejos de la gripe grave.

También se evaluó, en una pequeña cohorte, la expresión de ApoD en tejidos pulmonares normales de donantes ancianos (>65 años) y de adultos jóvenes (<40 años) mostrando una fuerte presencia de ApoD en un gran número de células de pulmones más viejos en relación con los pulmones de adultos más jóvenes. Además, los pacientes ancianos con una infección por el virus de la influenza exhibieron los niveles en suero de ApoD significativamente más altos.

En este estudio también se administró el fármaco senolítico ABT-263 a ratones de edad avanzada (21 meses de edad) durante siete días consecutivos antes de la infección por influenza y luego diariamente hasta la eutanasia. Este tratamiento redujo los niveles de ApoD y alivió la patología pulmonar en respuesta a la infección por el virus de la influenza. Por lo tanto, el impacto de los senolíticos en la expresión de ApoD es crucial para evaluar su potencial para mejorar los resultados de las infecciones por el virus de la influenza.

La investigación actual tiene ciertas limitaciones. Los datos de ratones envejecidos deben interpretarse con cierta precaución, ya que el ratón no replica completamente todas las características de la infección grave por influenza en humanos de edad avanzada. También se necesitan estudios más amplios para evaluar el impacto potencial del factor huésped ApoD en la patogenicidad de la infección por el virus de la influenza en todo el rango de edad. Además, un tema clave que se abordará en futuras investigaciones es el mecanismo responsable de la translocación mitocondrial de ApoD durante la infección por el virus de la influenza.

En conclusión, demostraron que la inducción de ApoD asociada al envejecimiento, presente en células epiteliales pulmonares senescentes, es responsable del deterioro de la respuesta inmunitaria innata a la infección por VIA mediante la inducción de mitofagia mediada por ApoD. Por lo tanto, la ApoD es un factor de riesgo causal de una mayor vulnerabilidad de las personas mayores a las infecciones por VIA, lo que la convierte en una diana prometedora para la inhibición terapéutica con el fin de reducir la gravedad de la infección.

Bibliografía:

Jiang Z, Pan W, Chen Y, Zhou D, Ren S, Tong Q, Liu L, Sun H, Sun Y, Bi Y, Wang D, Lu L, Pu J, Chang KC, Liu J. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Sep 16;122(37):e2423973122. doi: 10.1073/pnas.2423973122. Epub 2025 Sep 11

https://doi.org/10.1073/pnas.2423973122