Neoplasias Secundarias: El peaje del éxito terapéutico

Autora: Dra. Ana Blasco. Jefa de Servicio de Oncología Médica Ascires

Los enormes avances en medicina de las últimas décadas han multiplicado el número de pacientes que superan enfermedades consideradas incurables. Los largos supervivientes de algunos tipos de cáncer, especialmente los infantiles, o tras un trasplante están creciendo de forma constante. Las toxicidades tardías y en especial, la aparición de segundas neoplasias, suponen nuevos retos médicos.

¿Qué entendemos por segundas neoplasias?  No todos los tumores que aparecen tras un cáncer o un tratamiento médico son iguales ni se llaman igual. Hablamos de segundas neoplasias para referirnos a aquellos nuevos tumores que aparecen después de otro. Si el nuevo tumor se relaciona con la quimioterapia o la radioterapia hablaríamos de neoplasia secundaria al tratamiento y, si el cáncer está relacionado con una situación de inmunosupresión por otras causas (trasplante, inmunosupresión crónica) lo denominaríamos neoplasia post-trasplante o asociada a inmunosupresión crónica. En adelante las denominaremos de forma común segundas neoplasias.

Daño genético o vigilancia fallida: del control a la vulnerabilidad. Aunque los mecanismos de producción son distintos, en todos subyace un denominador común, el aumento del riesgo cuando el sistema inmune pierde su capacidad de vigilar y eliminar las células anómales, asociado a otras múltiples y más complejas causas como la predisposición genética, la edad, la exposición a tratamientos intensivos o la presencia de virus oncogénicos, pero una predomina sobre el resto, el tiempo. Cuanto más vivimos, más posibilidad hay de que nuestras células acumulen errores y aumente el riesgo de desarrollar un cáncer.

La quimioterapia y la radioterapia pueden dañar directamente el ADN de las células sanas, lo que, asociado a otros factores predisponentes individuales, puede producir un daño acumulado, que con los años genere un segundo tumor. En cambio, los inmunosupresores (empleados en trasplantados para evitar el rechazo del órgano o en pacientes con enfermedades autoinmunes graves) no actúan sobre el ADN, sino que disminuyen la capacidad del sistema inmunológico para detectar y eliminar células anormales. No generan directamente daño genético, pero permiten que las células potencialmente malignas escapen del control inmunológico. Por este motivo en pacientes inmunodeprimidos (VIH, hipogammaglobulinemia..) son más frecuentes también las segundas neoplasias, especialmente aquellas relacionadas con virus persistentes.

Segundas neoplasias tras trasplante de órgano sólido:

Los avances quirúrgicos, la mejora de los esquemas de inmunosupresión, el manejo de las infecciones oportunistas y el seguimiento multidisciplinar ha producido un notable aumento de la supervivencia a largo plazo de los receptores de órganos solidos (supervivencia media > 10 años). Los pacientes receptores de órganos sólidos presentan un riesgo 2 a 4 veces mayor de desarrollar cáncer, en comparación con la población general (algunos registros hablan de hasta un 25% de receptores vivos a los 10 años desarrollan una neoplasia), dependiendo del órgano trasplantado, la duración e intensidad de la inmunosupresión y otros factores individuales.

La inmunosupresión crónica generada para evitar el rechazo del órgano es la causa principal, pues suprime la vigilancia inmunológica, especialmente frente a células que han sido infectadas por virus oncogénicos: virus Epstein-Barr (VEB), papiloma humano (VPH), hepatitis B y C, poliomavirus. También influyen los efectos mutagénicos directos de algunos inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina).

Las segundas neoplasias más frecuentes en este grupo son: Tumores cutáneos no melanoma (hasta 65 veces más frecuentes que en la población general), Linfoma No Hodgkin (relacionado con VEB), carcinomas del tracto genitourinario y del tracto digestivo y sarcomas y tumores raros en población joven.

Segundas neoplasias tras trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

El trasplante de médula conlleva un riesgo aumentado de segundas neoplasias a largo plazo, especialmente a partir de los 10 años del trasplante. El riesgo dependerá del tratamiento empleado previo al trasplante (irradiación corporal total, quimioterapia a alta dosis), de la enfermedad injerto contra huésped crónica y de la inmunosupresión mantenida.  Las segundas neoplasias que aparecen con mayor frecuencia son: carcinomas escamosos orales y esofágicos, carcinomas cutáneos no melanoma, leucemias o síndromes mielodisplásicos, tumores sólidos diversos en función de los factores de riesgo previos.

Tratamientos Oncológicos:

Los tratamientos contra el cáncer han aumentado considerablemente la supervivencia de los pacientes, pero pueden dejar secuelas duraderas en el organismo, con toxicidades a largo plazo que en algunos casos favorecen la aparición de segundos tumores, incluso años después de haber recibido los tratamientos.

• Quimioterapia: algunos fármacos pueden dañar el ADN de las células sanas aumentado el riesgo de desarrollo de cáncer, en especial leucemias agudas. Aumentan el riesgo la dosis acumulada de quimioterapia, la juventud del paciente y la combinación con radioterapia.
• Radioterapia: la radicación puede inducir mutaciones oncogénicas a largo plazo en los tejidos irradiados. El riesgo es mayor en pacientes pediátricos y se manifiestan con neoplasias que aparecen en el campo de radiación, muchos años después: sarcomas, carcinomas de tiroides, mama o pulmón y tumores cerebrales. El riesgo depende de la dosis total, el volumen irradiado, la edad al tratamiento y el tiempo de seguimiento.
• Terapias dirigidas y tratamientos hormonales: aunque tienen menor riesgo, no están exentas. Las terapias hormonales pueden modificar el microambiente hormonal y metabólico (Tamoxifeno empelado en cáncer mama aumenta el riesgo de padecer cáncer de endometrio)
• Inmunoterapia: los datos de su relación con segundas neoplasias son escasos, aunque no parecen aumentar el riesgo, incluso por su mecanismo de acción podrían reducirlo al activar las defensas conta las células tumorales.

¿Y qué pasa con la terapia CAR-T?

Uno de los tratamientos más prometedores, están revolucionando el panorama de linfomas y mielomas avanzados. Consiste en extraer linfocitos T del paciente, modificarlos genéticamente para que ataquen a las células tumorales y reintroducirlos en el paciente. ¿Puede esta técnica innovadora generar un segundo cáncer? Dos estudios recientes —uno del grupo de Stanford y otro que revisó más de 5.500 pacientes— arrojan algo de luz:

• El riesgo global de un nuevo cáncer tras CAR-T es del 5-6%, cifra similar a los tratamientos intensivos
• Principalmente producen leucemias o síndromes mielodisplásicos.

Los estudios realizados, no han encontrado evidencia de que el vector viral usado para modificar los linfocitos T sea el responsable de estos tumores, pero si se han encontrado mutaciones previas en la médula ósea de los pacientes y otros factores predisponentes. Aun falta un mayor seguimiento, parece que la terapia CAR-T no es la causa directa, sino que los pacientes tenían predisposición para desarrollar segundas neoplasias.

Cuidar el futuro: estrategias para proteger al largo superviviente

Aunque la prevención absoluta es imposible, podemos tomar algunas medidas que lo minimicen:

• Vigilancia activa: Protocolos de seguimiento a largo plazo con revisiones sistemáticas y específicas según el riesgo individual
• Prevención de infecciones virales, con vacunación frente a virus como VPH, VEB, VHB, control de viremias.
• Modulación de tratamientos, eligiendo los esquemas menos agresivos cuando sea posible, y ajustando la dosis de inmunosupresores.
• Educación a pacientes y familiares, para que reconozcan signos de alarma y participen en el autocuidado.

Las segundas neoplasias son una muestra de cómo el progreso abre nuevas perspectivas a nuestros pacientes, pero también plantea nuevos retos a los profesionales. No debemos generar alarma, pero si conciencia del riesgo, especialmente teniendo en cuenta que en los próximos años el número de pacientes que sobreviven al cáncer o a un trasplante va a aumentar exponencialmente.  La clave estará en no centrarnos exclusivamente en el tratamiento inmediato, sino que planificar seguimientos personalizados que tengan en cuenta estas y otras toxicidades tardías.