Avances en medicina regenerativa: ¿es posible regenerar o rejuvenecer órganos envejecidos?

Fernando Peláez. Director del Programa de Biotecnología del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y presidente del Comité Científico de Fundación QUAES.

José López Torrecilla. Oncólogo radioterápico y miembro del Comité Científico de Fundación QUAES.

En un artículo recientemente publicado en la revista Nature (Can ‘reprogrammed’ cells make old organs young again?), Heidi Ledford describe los últimos avances en el campo de la reprogramación celular parcial, una técnica que promete revertir el envejecimiento de los tejidos y que está a punto de probarse por primera vez en seres humanos. Imagine poder conseguir que sus células se reinicien, “resetear” como en un ordenador, devolviéndolas a un estado más joven, sin que pierdan su función. Eso es, en esencia, lo que persigue un campo científico emergente que lleva años dando pasos prometedores en ratones y que ahora da el salto a los ensayos clínicos en personas.

En el tratamiento de diversas enfermedades, así como en la recuperación de los pacientes que sufren daños generados como consecuencia de determinadas situaciones, sería deseable poder regenerar eficientemente los tejidos y órganos dañados. Ejemplos de ello serían las enfermedades neurodegenerativas, en las que las neuronas se van deteriorando y muriendo por diversas causas, o los accidentes cardiovasculares como infartos agudos o ictus, en los que una zona del corazón o del cerebro muere como resultado de la falta de oxígeno, entre otras situaciones. La búsqueda de soluciones para estas situaciones lleva desarrollándose varias décadas y ha resultado en importantes avances, si bien en su gran mayoría estos abordajes terapéuticos se encuentran en fases experimentales.

Hay que considerar que la mayoría de las células de nuestros tejidos son células ya especializadas (“diferenciadas”) y que no se dividen para generar nuevas células, solo unas pocas (“células madre”) tienen la capacidad de hacerlo. En otras palabras, y como todos sabemos por experiencia propia, un fragmento de cualquier órgano no es capaz de regenerar un órgano completo, por ejemplo, si perdemos un dedo, este no se regenera solo. De cara a reparar tejidos y órganos dañados, lo deseable sería poder contar con células “pluripotentes”, aquellas capaces de dividirse y generar nuevas células de cualquier tejido. La búsqueda de células madre pluripotentes utilizables con fines terapéuticos ha sido uno de los sujetos de más intensa investigación en las últimas décadas, hasta la fecha con un éxito relativo.

Células pluripotentes inducidas

Las células madre pluripotentes más versátiles que existen se encuentran en embriones humanos, pero la experimentación con embriones humanos implica serios problemas éticos, que han lastrado el desarrollo de esta tecnología y su aplicación en la práctica clínica. Sin embargo, en 2006, el científico japonés Shinya Yamanaka descubrió que era posible convertir una célula diferenciada en pluripotente, mediante 4 proteínas que normalmente no están presentes en las células adultas. Estas proteínas (los “factores de transcripción” denominados Oct4, Sox2, Klf3 y c-Myc), son capaces de estimular la expresión de una serie de genes, lo cual conduce a esa “reprogramación”, por mecanismos que no están aún bien establecidos. Aunque las primeras células pluripotentes inducidas (iPSCs, “induced pluripotent stem cells”) se consiguieron a partir de un tipo particular de células de ratón (fibroblastos), pronto se observó que era posible conseguirlas también desde células humanas y de distintos tejidos. Este descubrimiento, que le valió a su autor el Premio Nobel en 2012, ha abierto una extensa investigación dirigida tanto a la optimización del método de reprogramación como a la caracterización de este nuevo tipo de células madre y a sus posibles aplicaciones terapéuticas en el campo de la medicina regenerativa.

Seguramente no sea por casualidad que la mayor parte de los avances conseguidos en avanzar las células iPS a la clínica se ha desarrollado en Japón. El primer ensayo clínico con células iPS arrancó en este país en 2014 y se centró en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad, generando células de la retina que luego eran trasplantadas a los pacientes, y aparentemente detuvieron la progresión de la enfermedad, pero estas pruebas se paralizaron al detectar ciertos cambios genéticos en las células trasplantadas, que cuestionaron la seguridad del procedimiento (aunque no se detectaron realmente problemas en los pacientes). Tras más de una década de ensayos clínicos en diversas patologías, finalmente en el mes de marzo de este año han recibido la aprobación de las autoridades de ese país dos terapias basadas en células iPS, concretamente centradas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (AmchepryÔ) y de la cardiopatía isquémica (RiHeartÔ).

AmchepryÔ está indicada para mejorar los síntomas motores en pacientes con Parkinson que no responden a las terapias existentes, y su aprobación se basa en los datos favorables obtenidos en un ensayo clínico con tan solo 7 pacientes, a los que se le implantaron neuronas dopaminérgicas derivadas de células iPS en el cerebro. Con respecto a RiHeartÔ, se trata de unos parches de células de músculo cardiaco derivadas igualmente de células iPS, que se implantan en el epicardio del ventrículo izquierdo en pacientes para reparar el tejido cardiaco dañado. Como en el caso anterior, la aprobación se basa en datos obtenidos con muy pocos pacientes (8 en este caso) que mostraron una respuesta favorable sin aparentes problemas de seguridad.

La aprobación otorgada a estos productos es sin embargo “condicional y limitada en el tiempo”, dado el escaso número de pacientes incluidos en los ensayos clínicos. En Japón es posible conseguir este tipo de aprobaciones, que implican que las empresas que los desarrollan podrán vender estos productos a un número limitado de pacientes y durante un periodo de 7 años, y durante este tiempo se hará un seguimiento de estos pacientes para confirmar la eficacia y seguridad de estos productos. De hecho, no todo el mundo está convencido de que la decisión de aprobación sea la más correcta, habida cuenta de la debilidad de los datos clínicos. Algunas voces argumentan que serían necesario incluir más pacientes para evaluar riesgos a largo plazo, tales como la posible formación de tumores (este es uno de los riesgos más conocidos que están asociados a las células iPS) o la necesidad de usar a largo plazo agentes inmunosupresores para evitar el rechazo del implante.

Reprogramación celular parcial

A partir del descubrimiento de Yamanaka, algunos científicos se plantearon si estas mismas proteínas que podían convertir una célula adulta en pluripotente podrían usarse de una forma diferente: no para transformar las células por completo, sino para «rejuvenecerlas» tan solo parcialmente. Este concepto fue propuesto en 2010 y empezó a ganar tracción tras experimentos en ratones en 2016, donde la activación controlada de los factores de Yamanaka mejoró la regeneración de tejidos e incluso prolongó la vida en modelos de envejecimiento acelerado. La idea era sencilla en teoría, pero arriesgada en la práctica: activar esos factores durante un tiempo limitado y luego apagarlos antes de que la célula perdiera su identidad. Si funcionaba, la célula podría recuperar características más jóvenes sin dejar de ser lo que era.

Durante los años siguientes, varios equipos de investigación aplicaron esta técnica, denominada reprogramación parcial, en ratones con resultados llamativos. Lograron rejuvenecer células de la piel, mejorar la regeneración muscular, ayudar al corazón a recuperarse tras un infarto e incluso mejorar la memoria en ratones de edad avanzada. En un experimento especialmente audaz, se inyectaron tres de los cuatro factores Yamanaka en ratones viejos sin que se desarrollaran tumores, y los animales vivieron más que sus congéneres no tratados.

Uno de los protagonistas de estos avances es Yuancheng Ryan Lu, investigador del Instituto Whitehead en Massachusetts, quien pasó tres años fracasando antes de lograr revertir el envejecimiento de células nerviosas de la retina en ratones. Su descubrimiento es ahora la base del primer ensayo clínico en humanos, que está previsto comenzar en 2026.

La empresa biotecnológica Life Biosciences, cofundada por el mentor de Lu en Harvard, David Sinclair, será probablemente la primera en probar esta tecnología en personas. El entusiasmo ha sido tal, que el campo ha atraído miles de millones de dólares en inversión, en empresas del sector tecnológico que están apostando fuerte por esta línea de investigación, convencidas de que podría transformar la medicina del envejecimiento.

El objetivo inicial es tratar a pacientes con glaucoma, una enfermedad que daña el nervio óptico y causa pérdida de visión. Para ello, introducirán tres factores Yamanaka (sin la proteína c-Myc, relacionada con el cáncer) directamente en el ojo mediante un virus portador del ADN que contiene la información para que se sinteticen estas tres proteínas. Los genes estarán controlados por un interruptor genético que solo se activa cuando el paciente toma un determinado fármaco (un antibiótico en particular), lo que añade una capa de seguridad. Estudios previos en monos no han mostrado efectos adversos, y los participantes serán monitorizados durante al menos cinco años.

Sin embargo, no todo el mundo comparte el mismo optimismo. El principal temor es que, si una célula se «rejuvenece» demasiado, pueda perder su función o, peor aún, volverse cancerosa. Como apunta un investigador, «cuando las células pierden su identidad, sabemos que eso conlleva ciertos peligros». Además, distintos tipos celulares responden de manera diferente al tratamiento, lo que complica enormemente su aplicación generalizada.

Algunos expertos cuestionan también si restaurar la función de un tejido equivale realmente a revertir el envejecimiento, o si simplemente se trata de una recuperación funcional, sin que la célula sea verdaderamente «más joven».

Más allá de la aplicación concreta, el interés científico reside en lo que este enfoque revela sobre el envejecimiento. Cada vez hay más evidencia de que no se trata solo de acumulación de daño, sino también de cambios en el epigenoma: modificaciones químicas que regulan la actividad de los genes. La reprogramación parcial parece “rebobinar” parcialmente estos cambios epigenéticos, restaurando patrones más juveniles. De hecho, estudios recientes muestran que este proceso puede revertir alteraciones epigenéticas asociadas a enfermedades neurodegenerativas y mejorar la función cognitiva en modelos animales. Esto sugiere que el envejecimiento podría ser, al menos en parte, reversible a nivel molecular.

Sin embargo, el panorama es complejo. No todas las células responden igual a la reprogramación, y lo que funciona en un tejido podría ser peligroso en otro. Además, experimentos han demostrado que el entorno del organismo envejecido puede “arrastrar” incluso a órganos jóvenes hacia el deterioro, lo que indica que el envejecimiento es un fenómeno sistémico, no solo celular.

Por ello, algunos investigadores apuestan por enfoques más selectivos: en lugar de intentar rejuvenecer todo el cuerpo, centrarse en tipos celulares clave, como las células inflamatorias o de soporte en el cerebro, que podrían tener un impacto desproporcionado en la salud global.

Conclusiones

Tras años de investigación, la medicina regenerativa está finalmente alcanzando hitos muy relevantes, incluyendo la aprobación de las primeras terapias basadas en células pluripotentes inducidas (iPS), que permitirán confirmar su utilidad en la práctica clínica. Por otra parte, la reprogramación celular parcial representa uno de los enfoques más audaces y prometedores en la lucha contra el envejecimiento.

Los avances en este ámbito han sido ciertamente rápidos, habiendo pasado de un descubrimiento básico de laboratorio a las puertas de un ensayo clínico en humanos en apenas dos décadas. Sin embargo, los expertos advierten que aún queda mucho por entender sobre cómo y por qué funciona este proceso, por lo que la prudencia debe guiar cada paso.

Heidi Ledford. CAN ‘REPROGRAMMED’ CELLS MAKE OLD ORGANS YOUNG AGAIN? Nature 652, 291-293 (2026). doi: https://doi.org/10.1038/d41586-026-01024-7