Expectativas en la terapia con radioligandos PSMA en el cáncer de próstata

Dr. JR García Garzón,
Unidad de Terapia Metabólica Cetir Ascires

El cáncer de próstata es el segundo tumor más frecuente en el mundo y la principal causa de mortalidad en los varones.

Las opciones de tratamiento, cuando se diagnostica el cáncer prostático en fases tempranas, son la cirugía y la radioterapia, mientras que la terapia de deprivación de andrógenos es el tratamiento de primera línea tras el diagnóstico de un cáncer de próstata avanzado.

En tumores avanzados no es infrecuente observar, pocos años después del tratamiento, la denominada progresión bioquímica (que se detecta identificando una elevación del Antígeno Prostático Específico, PSA, en los controles de sangre). Las opciones de tratamiento del cáncer de próstata en una fase avanzada y resistente a la castración incluyen diferentes posibilidades definidas en las guías clínicas internacionales y decididas de manera personalizada en los comités de tumores: la quimioterapia de combinación de doxorubicina y ciclofosfamida, la quimioterapia basada en Taxanos, la inhibición de la señalización androgénica (ARSI), y la utilización de radioligandos de emisión alfa (dicloruro de Radio223). Recientemente, los denominados inhibidores de la polimerasa poli-ADP-ribosa han demostrado su eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con anomalías BRCA1/2.

A pesar de este abanico de posibilidades terapéuticas, sigue siendo necesario encontrar nuevos tratamientos mejor tolerados, más eficaces y específicos, que permitan incrementar la supervivencia y el estado general de los pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico resistente a castración.

El PSMA como objetivo diana de diagnóstico por imagen y terapia

El antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) es una proteína de membrana que se sobre-expresa en los cánceres de próstata pobremente diferenciados, metastásicos y resistentes a la castración.

Este el motivo por el que este antígeno PSMA ha sido objeto de atención para la técnica de diagnóstico de imagen por tomografía de emisión de positrones (PET) y numerosos trabajos de investigación han respaldado la gran sensibilidad de las imágenes PET con PSMA para la detección de las lesiones del cáncer prostático. Actualmente ya se dispone de diferentes radiofármacos PET PSMA que son asequibles en los servicios de Medicina Nuclear de nuestro país: 68Ga-PSMA-11, 18F-DCFPyl o 18F-PSMA-1007 o 18F-PSMA-617.

Un paso más allá del uso de los radioligandos para el diagnóstico por imagen es el uso terapéutico de los mismos para combatir específicamente determinados tumores o sus metástasis.

El concepto de teragnosis (conjunción de los términos terapéutico y diagnóstico), que ya fue introducido y desarrollado en uno de los artículos de Retos durante 2023, se basa en la capacidad de un mismo radiofármaco que, ligado a un isótopo emisor de radiación gamma (18F o 68Ga) lo utilizamos con finalidad diagnóstica (estudios PET) mientras que, ligado a un isótopo emisor de radiación beta (177Llutecio, 90Yitrio) o de radiación alfa (225Actinio) permite una finalidad terapéutica muy selectiva.

Plantearnos así un efecto terapéutico a partir del diagnóstico por la imagen: “tratar lo que vemos”.

La terapia con radioligandos consiste en la administración endovenosa para su distribución corporal de una molécula específica con una dosis elevada de radiotoxicidad a las células cancerosas, sin destruir las células sanas circundantes.  Existen dos tipos de radiación partículada, Beta y Alfa, que causan daños en el ADN y que conducen a la muerte de las células cancerosas. Las partículas Beta tienen una masa y una carga menores que las Alfa, por lo que presentan mayor penetrabilidad lo que les permite dirigirse hacia tumores en situación profunda y de mayor tamaño. Sin embargo, las partículas Beta tienen una menor transferencia lineal de energía, por lo que depositan menos energía por unidad de longitud de tejido, lo que las hace menos eficaces que las partículas Alfa para tratar las micrometástasis (metástasis milimétricas).

De igual modo que el antígeno PSMA fue altamente estudiado como objetivo de diagnóstico por la imagen PET, también está siendo ampliamente estudiado como objetivo de diana terapéutica con radioligandos, especialmente los radioligandos emisores de radiación beta (Lutecio177):

• El ensayo multicéntrico aleatorizado de fase II (Thera-P) en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico comparó la respuesta a la quimioterapia con Cabazitaxel (un taxano) con la terapia con el radioligando 177Lutecio-PSMA-617. Este estudio demostró una mayor reducción de los niveles sanguíneos de PSA, una mejor respuesta radiológica de las lesiones, una supervivencia libre de progresión más prolongada y menos efectos adversos severos en aquellos pacientes tratados con este radioligando.
• El ensayo de fase II (estudio LuPSMA) reclutó a pacientes con CPRCm en progresión tras tratamiento estándar (Cabazitaxel y/o ARSI) que se sometieron a tratamiento con este radioligando. Estos pacientes lograron una reducción de los niveles sanguíneos de PSA y una mejora de la calidad de vida relacionada con la salud. Los efectos secundarios más frecuentes fueron sequedad de boca, náuseas transitorias y fatiga, con trombocitopenia en el 13% de los pacientes.
• El ensayo VISION, un ensayo de fase III evaluó la eficacia de la terapia con el radioligando 177Lu-PSMA-617 en pacientes cáncer de próstata metastásico resistente a la castración tratados previamente con un ARSI y/o Cabaxitaxel. Los pacientes a los que aleatoriamente se les asignó 177Lu-PSMA-617 más tratamiento estándar se prolongó significativamente tanto la supervivencia libre de enfermedad, sin observarse problemas de seguridad nuevos o inesperados.
• Los estudios con radioligandos emisores de radiación alfa todavía son limitados. El más utilizado es el Actinio225 y algunos trabajos ya han constatado una reducción del PSA en pacientes con cáncer de próstata avanzado tratados con 225Ac-PSMA-617 y un trabajo demostró mejores efectos terapéuticos cuando se aplicó la combinación de 225Ac-PSMA-617 y de 177Lu-PSMA-617 (cocktail), siendo el procedimiento sinérgico seguro y eficaz.

Tras los resultados anteriores, el radioligando 177Lu-PSMA-617 (Pluvicto) fue aprobado en Estados Unidos en marzo de 2022 por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resiste a la castración.

El Prostate Cancer Trials Working Group 3 (PCWG3) definió además los criterios de inclusión para este tratamiento en el cáncer de próstata metastásico resiste a la castración y con progresión tras quimioterapia y/o ARSI y con lesiones demostradas mediante estudio de imagen PET-PSMA.

La selección de los pacientes candidatos a tratamiento con radioligandos con PSMA se debe llevar a cabo por un equipo multidisciplinar, que incluya oncólogos, radioterapeutas, urólogos y especialistas en Medicina Nuclear, lo que permite optimizar su indicación.

Operativamente la terapia con radioligandos supone la administración endovenosa de un máximo de cuatro ciclos (dosis terapéuticas) en intervalos cada seis ocho semanas, que se realizan en instalaciones ubicadas dentro de los servicios de Medicina Nuclear, en las que el paciente permanece aislado (radioprotección) un mínimo de seis horas.

Los servicios de Medicina Nuclear se han adaptado mediante la creación de Unidades de Terapia Metabólica, dotadas de habitaciones debidamente radioprotegidas, que permiten tratamientos ambulatorios o con ingreso, y en las que se aplican las medidas oportunas y legalmente establecidas de radiofarmacia y de radiofísica.  Los profesionales que realizan la terapia con radioligandos incluyen a los especialistas en Medicina Nuclear, en Radiofármacia, en Radiofísica, así como a personal sanitario especializado en Enfermería y Técnico y Auxiliar supervisores y operadores de instalaciones radioactivas.

El tratamiento con radioligandos en el cáncer de próstata avanzado, especialmente con 177Lu-PSMA, es enormemente atractivo y define perfectamente la denominada terapia de precisión. Además de posicionarse como un nuevo procedimiento eficaz alternativo en el manejo de estos pacientes, se prevén futuras investigaciones para desarrollar esta terapia con radioligandos en fases más precoces del cáncer de próstata y su combinación con otros tratamientos.