Profesor Angel Carracedo
Universidad de Santiago de Compostela y Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (SERGAS)
La Medicina personalizada o de precisión trata de estratificar la enfermedad en grupos en los que los medicamentos tengan más eficacia, así como buscar biomarcadores de respuesta a tratamientos.
El uso de biomarcadores en medicina personalizada tiene tres fases bien diferenciadas: descubrimiento, validación regulatoria y traslación.
La mayoría de los biomarcadores que poseemos en la actualidad provienen de la genómica, aunque cada vez hay más marcadores en otras ómicas u otras áreas, cuya integración de la mano de la bioinformática y biología de sistemas es esencial.
A nivel germinal, los avances en el descubrimiento de biomarcadores genómicos para estratificación de la enfermedad y respuesta al tratamiento se han producido gracias a la secuenciación de nueva generación, especialmente para aquellas enfermedades mendelianas, o con una heredabilidad muy elevada, las cuales comienzan a tener cada vez más tratamientos específicos de la mano de la terapia génica y celular y por el hecho de que varias grandes farmas han aportado definitivamente por el sector.
Las expectativas del IRDiRC son que en el año 2027 habrá tratamiento para unas mil enfermedades raras, que pasarán a representar una parte muy relevante del gasto sanitario, lo que abre el otro debate de la medicina personalizada que es su sostenibilidad para los sistemas públicos de salud. Otro objetivo es que, en esa fecha, el 90% de las enfermedades raras sean diagnosticadas en un año a partir de los síntomas, lo que implica que, para conseguirlo en nuestro país, habrá que hacer cambios importantes en el modelo actual, como la implantación de la especialidad de Genética clínica y una adecuada inversión.
En la enfermedad común, los grandes avances fueron producidos por los estudios masivos de asociación de genomas completos (GWAS) y la organización de grandes
consorcios nacionales e internacionales. Estos estudios masivos están permitiendo también la determinación del riesgo poligénico que unido a información clínica y epidemiológica permite una predicción cada vez más fina del riesgo de enfermedad, que puede ser empleada con fines preventivos.
En cáncer, la secuenciación de nueva generación y los consorcios internacionales que permitieron conocer el espectro de la mutación somática junto con los avances en inmunología han sido claves para el avance imparable de las terapias dirigidas, clave del aumento de supervivencia que hace que sea este sea sin duda el campo donde más avances se han realizado en medicina personalizada en los últimos años.
La farmacogenética, con el uso de biomarcadores de respuesta a fármacos es una realidad creciente y no solo en oncología, y, así, casi la mitad de los fármacos poseen indicaciones farmacogenéticas en ficha técnica obligatorias o accionables.
Como base estructural de la próxima Estrategia Nacional de Medicina de Precisión, el ISCIII lanzó el programa IMPaCT con tres subprogramas, uno de cohortes, que prevé una cohorte nacional de 200,000 personas con información clínica y genómica, coordinada por Marina Pollán, directora de Centro Nacional de Epidemiología; un programa de datos, coordinado por Alfonso Valencia (Barcelona Supercomputer Center), y otro de Medicina Genómica que coordino yo miso en el que se establecen cinco centros de secuenciación de altas capacidades en España. A estos centros se les exige una capacidad de secuenciación equivalente a una NovaSeq, de robótica (con capacidad de procesar al menos 30,000 muestras/año), de almacenamiento de información en local de 4PB, LIMS y un sistema de calidad. Estos centros coordinados por el CNAG y con funcionamiento ya en Santiago (Fundación de Medicina Xenómica y Pamplona, y otros dos previstos en Madrid y Andalucía trabajan como una unidad integrada.La idea de IMPaCT genómica es generar datos genómicos a través de la ayuda en el diagnóstico de problemas de salud en los que haya que realizar un esfuerzo más allá del diagnóstico habitual y con criterios de equidad para todo el país.
La parte ética y legal ha sido minuciosamente desarrollada, y aparte del consentimiento para el diagnóstico clínico, es obligatoria para la participación la firma de otro consentimiento de uso compartido de datos y firmas de DTA/MTA con los centro participantes.
En el programa de IMPaCT Genómica se establecen paquetes de trabajo con tres casos de uso.
El primero para enfermedades raras no diagnósticas, de resultado negativo tras exoma, y en las que se realizará secuenciación de genoma completo y en su caso transcriptoma o técnicas adicionales. Se ha establecido una red clínica en todo el país para la captación y priorización de casos con coordinadores en todas las CCAA, grupos de expertos, compilación de recursos de ensayos funcionales y diversos grupos de trabajo (para modelos de informes, etc.).
El segundo es en cáncer, por una parte cáncer hereditario no diagnosticado, con criterios y grupos de trabajo similares al anterior y el estudio de casos de cáncer primario de origen desconocido, con la idea no solo de contribuir a la identificación de mutaciones somáticas accionables sino de progresar en la estandarización del análisis de mutación somática, comenzando desde la extracción, hasta el análisis y priorización de variantes.
El tercer caso de uso es la farmacogenética y genómica poblacional. Aquí sé pretende la elaboración de guías clínicas, programas de “proficiency testing” y ejemplos de uso, así como algún proyecto piloto como por ejemplo el estudio de determinantes genéticos en reacciones adversas graves a fármacos y vacunas.
En el apartado de Genómica poblacional, se está iniciando un proyecto piloto de estima de riesgo poligénico (PRS) en cáncer de mama con el fin de progresar en estándares para PRS y valorar su introducción en la práctica clínica.
IMPaCT está estrechamente ligado a la iniciativa europea en la que participa España de “1+Million Genomes” es una de las acciones internacionales más importantes en Medicina personalizada y sobre esta infraestructura se está aplicando la estrategia española de Medicina personalizada, parte esencial del PERTE de Salud de Vanguardia.
Referencias
Plan Estratégico de IMPaCT: https://www.isciii.es/QueHacemos/Financiacion/IMPaCT/Paginas/Plan.aspx
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