Las enfermedades hepáticas y la salud mental

Dra. Carmina Montoliu Felix

Catedrática de Biología Celular de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València (UV) /Coordinadora del Grupo de Investigación de Deterioro Neurológico del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA

Nuestro Grupo de Investigación de Deterioro Neurológico de la UV-INCLIVA está investigando desde hace muchos años fundamentalmente en el campo de la detección temprana y prevención del deterioro cognitivo y funcional.

Las enfermedades hepáticas suponen un problema sanitario importante. En 2013, 29 millones de personas en la Unión Europea (UE) padecían una enfermedad hepática crónica. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la cirrosis hepática representa la principal causa de muerte por enfermedad hepática, produciendo el 1,8% de todas las muertes en Europa (170.000 muertes por año). La enfermedad hepática crónica progresa en diferentes fases, incluyendo la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que pueden conducir a fibrosis y cirrosis. La incidencia de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ha aumentado considerablemente en las últimas décadas debido al estilo de vida de la población occidental y empieza a ser una causa principal de cirrosis hepática. Está relacionada etiológicamente, en gran medida, con la obesidad, diabetes, hiperlipidemia y resistencia a la insulina con características del síndrome metabólico.

Un 40% de los pacientes con cirrosis presentan encefalopatía hepática mínima (EHM), con deterioro cognitivo leve y alteraciones motoras que reducen su calidad de vida y su supervivencia. La encefalopatía hepática mínima progresa a EH clínica pudiendo llevar al coma y la muerte. Unos 2.000.000 de personas padecen encefalopatía hepática mínima en la UE, siendo un problema social, clínico y económico importante. La detección temprana y el tratamiento y prevención del deterioro cognitivo y funcional mejoraría la calidad de vida, la supervivencia y la vitalidad de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y reduciría las hospitalizaciones y la demanda de recursos al sistema de salud, mejorando su sostenibilidad. Pero, a día de hoy, todavía no disponemos de un método capaz de diagnosticar la presencia de encefalopatía hepática mínima de forma sencilla y precisa. Se diagnostica con test psicométricos poco prácticos en la clínica diaria.

La encefalopatía hepática es un trastorno cerebral que se produce cuando el hígado no funciona correctamente debido a una enfermedad hepática avanzada, como la cirrosis. El hígado es un órgano que realiza muchas funciones esenciales en nuestro organismo, como la eliminación de toxinas y la regulación de sustancias químicas. Cuando el hígado está gravemente dañado no puede eliminar ciertas sustancias tóxicas, como el amonio, que son productos de desecho normales del cuerpo, que se trasladan a través del flujo sanguíneo hasta el cerebro, afectando a su funcionamiento normal y causando confusión mental, dificultad para concentrarse, cambios en el comportamiento y problemas para coordinar movimientos. En los casos más graves, puede provocar un estado de coma o pérdida de conciencia. La encefalopatía hepática, según la gravedad de los síntomas y su impacto en la función cerebral, se denomina encefalopatía hepática mínima -cuando los síntomas son leves y menos obvios- o encefalopatía hepática clínica -que muestra síntomas más graves y evidentes-. La encefalopatía hepática mínima se ha descrito como una condición que predispone a la encefalopatía hepática clínica y puede estar presente en alrededor del 30%-40% de los pacientes con cirrosis estable.

Los pacientes con EHM presentan deterioro cognitivo leve, déficit de atención y alteraciones en la personalidad y en la coordinación motora. Sus síntomas no se detectan en un examen clínico rutinario, por lo cual es necesario realizar pruebas psicométricas específicas. La encefalopatía hepática mínima reduce la calidad y la esperanza de vida y aumenta el riesgo de desarrollar encefalopatía hepática clínica, accidentes, caídas y hospitalizaciones y los costes asociados, lo que supone una gran carga económica para los sistemas sanitarios. Los pacientes con EHM también presentan alterada su capacidad de conducción, conduciendo de forma menos segura, cometiendo más infracciones y viéndose involucrados en más accidentes. El diagnóstico de la EHM es fundamental en la prevención de la encefalopatía hepática, ya que puede progresar hacia esta. La clave del diagnóstico de la encefalopatía hepática mínima se basa en descartar signos clínicos de encefalopatía hepática y en una evaluación neurológica, cognitiva y motora del paciente mediante pruebas psicométricas y neuropsicológicas.

Los mecanismos responsables de la EHM no se conocen bien y no existen tratamientos específicos para ella. Su aparición se asocia a cambios en el sistema inmunitario y en inflamación periférica, que se transmiten al cerebro para inducir deterioro cognitivo y motor por mecanismos que no se conocen bien. Se están intentando comprender qué mecanismos desencadenan el cambio del sistema inmunitario asociado a la aparición de la EHM. Una posibilidad es que los cambios en la composición o la función de las bacterias intestinales y sus metabolitos (lo que se denomina ‘microbioma’) contribuyan a estos cambios. Cada vez hay más pruebas de que en muchas enfermedades crónicas y neurodegenerativas las alteraciones en la composición y la función del microbioma inducen alteraciones en el sistema inmunitario que dan lugar a la activación de distintos tipos de células del sistema inmunitario y a una inflamación periférica sostenida que se transmite al cerebro y provoca neuroinflamación y deterioro cognitivo y funcional.

Las alteraciones en el eje intestino-hígado-cerebro parecen desempeñar un papel relevante en la inducción de la EHM. El microbioma intestinal está alterado en pacientes con cirrosis hepática, lo que puede contribuir a alteraciones en el sistema inmunitario y en la cognición. Un papel relevante del microbioma intestinal en la aparición de la encefalopatía hepática también se ve apoyado por el hecho de que la rifaximina, un antibiótico no absorbible que actúa a nivel intestinal, fue aprobado en EE.UU. para la prevención de la aparición de episodios de encefalopatía hepática clínica. La rifaximina puede mejorar la EHM en algunos pacientes con cirrosis, pero no se sabe si puede revertir todas las alteraciones asociadas a la EHM o solo algunas de ellas, por qué es eficaz en unos pacientes con EHM y no en otros, ni los mecanismos por los que mejora la EHM. El conocimiento de estos datos podría permitir desarrollar un procedimiento para predecir que pacientes van a responder a la rifaximina mejorando la EHM y cuáles no, mejorar el tratamiento y utilizar más eficazmente los recursos.

Por otra parte, la carga de las enfermedades hepáticas está aumentando en la mayoría de los países, principalmente debido al incremento de la cirrosis relacionada con la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). La incidencia de la EHGNA -relacionada etiológicamente, sobre todo, con la obesidad, diabetes, hiperlipidemia y resistencia a la insulina, características del síndrome metabólico- ha aumentado considerablemente en las últimas décadas debido al estilo de vida de la población occidental y empieza a ser una causa principal de cirrosis hepática.

Aunque se considera que la encefalopatía hepática aparece en pacientes con enfermedad hepática sólo después de alcanzar la cirrosis, se ha demostrado que, aunque la prevalencia es menor que en los pacientes cirróticos, los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) ya pueden presentar deterioro cognitivo leve. En un estudio con pacientes fallecidos con EHGNA demostramos que estos pacientes también presentan neuroinflamación en el cerebelo. Además, la aparición de deterioro cognitivo leve en pacientes con EHGNA también se asocia con un cambio en el sistema inmunitario y en la inflamación periférica, como ocurre en los pacientes con cirrosis hepática y EHM.

Los estudios han demostrado que, en los pacientes con cirrosis, niveles altos de amonio en sangre junto con niveles altos de inflamación periférica actúan sinérgicamente para producir la EHM, induciendo neuroinflamación, que altera la neurotransmisión, conduciendo al deterioro cognitivo y motor. La investigación de las bases biológicas que dan lugar a las alteraciones neurológicas en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis y EHGNA) permitiría conocer mejor los mecanismos implicados en la inducción del deterioro cognitivo y motor en estos pacientes, e identificar nuevas dianas terapéuticas sobre las que actuar y nuevos biomarcadores para una detección temprana de dicho deterioro. Ello mejoraría el diagnóstico y tratamiento precoz, la identificación y evaluación del riesgo, la estratificación de los pacientes, la prevención basada en el riesgo y el tratamiento personalizado. Además, contribuiría a disminuir la carga que la enfermedad supone para la sociedad y mejoraría la calidad y la esperanza de vida de los pacientes, además de reducir los costes sociales y económicos asociados a la EHM.