Tratamiento de la COVID-19

Santiago Moreno.

Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Universidad de Alcalá. IRYCIS Madrid.

Ha transcurrido un año desde que se describió la agrupación de casos de neumonía causada por un coronavirus nuevo en Wuhan, China. En este tiempo, no solo se ha identificado el virus (SARS-CoV-2) y su secuencia genética y se han elaborado métodos de diagnóstico molecular y serológico, sino que se dispone de tratamientos eficaces para la enfermedad que causa (COVID-19) y hasta se dispone de vacunas de eficacia probada en ausencia de toxicidad significativa. Sin duda, ha habido una secuencia de descubrimientos y hallazgos en tiempos record.

En comparación con algunos de los progresos mencionados, el tratamiento de la COVID-19 ha tenido una evolución menos espectacular. Podríamos considerar tres fases claras en la evolución del tratamiento farmacológico de la enfermedad. En una primera fase, la gravedad de la situación, que se reflejaba en un amplio número de personas infectadas y hospitalizadas con necesidad de ingreso en cuidados de críticos e importante mortalidad asociada, obligó a utilizar medicamentos para tratar la COVID-19 con tan solo evidencia de actividad in vitro. Estos medicamentos habían sido utilizados para otras enfermedades y se conocía su perfil de toxicidad, por los que se reposicionaron para el tratamiento de la COVID-19. Su uso se extendió por todo el mundo, aún en ausencia de beneficio clínico demostrado. En la segunda fase, se vino a documentar que estos medicamentos no eran útiles y se esperaban los resultados de ensayos clínicos llevados a cabo con medicamentos antivíricos o inmunomoduladores. En la tercera fase, en la que nos encontramos ahora, se han posicionado algunos medicamentos como útiles tras los resultados de ensayos clínicos y se han elaborado recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia científica.

En este documento, tras una breve mención a los mecanismos patogénicos que justifican el uso de los medicamentos en diferentes momentos del curso evolutivo de la enfermedad, haremos revisión de aquellos que se han demostrado eficaces en el tratamiento de pacientes con COVID-19, así como las situaciones en las que se han sentado sus indicaciones. No incluimos otras medidas farmacológicas para condiciones asociadas o complicaciones (profilaxis de enfermedad tromboembólica, por ejemplo).

Bases patogénicas del tratamiento de la COVID-19

Desde pronto en el curso de la pandemia, se identicaron tres fases en la evolución de la COVID-19 (figura)(1). Su conocimiento es importante porque estas fases son determinantes del momento en que los diferentes tipos de fármacos pueden ser útiles.

La primera fase o de infección temprana, de aproximadamente una semana de duración, es en la que se produciría la replicación del virus. El paciente puede estar asintomático o tener síntomas de infección vírica (fiebre, tos, cefalea, mialgias, astenia, anosmia/disgeusia). Este es la fase en la que tiene mayor sentido utilizar los tratamientos antivíricos para evitar daño posterior. Como la mayoría de pacientes evolucionan a la curación de modo espontáneo, no se ha logrado todavía demostrar el beneficio del tratamiento antivírico. La segunda fase o fase pulmonar se caracteriza por la afectación del pulmón por el virus y por el inicio de los fenómenos inflamatorios. Clínicamente se caracteriza por la disminución de la saturación de oxígeno y la dificultad para respirar, aunque esta puede no siempre ser aparente. En esta fase, los antivíricos siguen siendo útiles, así como los medicamentos antiinflamatorios o inmunomoduladores para disminuir la inflamación y el daño secundario. La tercera fase o de hiperinflamación se asocia con importante gravedad. Aparece el distrés respiratorio, el síndrome inflamatorio y shock, el fallo multiorgánico, que precisa de cuidados en unidades de críticos. En esta fase, además del tratamiento de soporte, son importantes los medicamentos antiinflamatorios e inmunomoduladores.

Figura. Fases evolutivas de la COVID-19. Adaptado de Siddiqi et al (1).

Fármacos antivíricos

Numerosos fármacos antivíricos se han utilizado o se encuentran en. En la actualidad, el único recomendado para su uso en pacientes con COVID-19 es remdesivir. Se trata de un profármaco de un análogo de nucleósido con actividad in vitro frente a varios virus, entre ellos el SARS-CoV-2. Se ha completado la fase 3 de tratamiento con remdesivir con varios ensayos clínicos ya publicados (2-5). Como resumen de los hallazgos de estos ensayos clínicos se confirma que remdesivir tiene un buen perfil de tolerabilidad, sin toxicidad significativa, y ha mostrado su eficacia en reducir el tiempo de evolución de los síntomas y de la hospitalización. Existe discusión en torno a si remdesivir aporta ventajas en la supervivencia o en el ingreso en UCI en los pacientes con COVID-19. Un ensayo aleatorizado y doble ciego (ACTT-1) muestra que globalmente remdesivir no se asocia con una disminución de estos parámetros, aunque un análisis post-hoc de este ensayo indica una reducción del 70% de la mortalidad en el subgrupo de pacientes hospitalizados son saturación de oxígeno <94% que precisan oxigenoterapia suplementaria (4). No se benefician pacientes en mejores condiciones clínicas ni tampoco los que precisan oxigenoterapia invasiva (alto flujo, ventilación mecánica o ECMO). Estos resultados serían congruentes con las bases patogénicas de la enfermedad. En el otro lado, el estudio Solidarity de la OMS no muestra ningún beneficio de remdesivir, lo que ha hecho que este organismo no lo recomendaciones en sus guías (5). Las diferencias en el diseño, ejecución y análisis de los dos ensayos clínicos pueden justificar las diferencias.

La mayoría de guias recomiendan el uso de remdesivir para el tratamiento de los pacientes cuyo beneficio se ha observado en el ensayo clínico ACTT-1. Se recomienda administrar el fármaco con una dosis de 200 mg el primer día y 100 mg/día en los siguientes 4 días (o hasta completar 10 días en los casos más graves o con cargas virales más altas) en pacientes que necesitan oxigenoterapia no invasiva que se encuentran durante los primeros 10 días de evolución.

No hay ningún otro tratamiento antivírico actualmente recomendado para el tratamiento de la COVID-19. Algunos fármacos inicialmente utilizados como lopinavir-ritonavir, hidroxicloroquina o cloroquina, azitromicina, han sido descartados después de los uniformes resultados negativos en los ensayos clínicos llevados a cabo.

Tratamiento antiinflamatorio/inmunomodulador

No existe discusión en la conveniencia de utilizar dexametasona u otro corticoide equivalente en el tratamiento de pacientes con COVID-19. Los ensayos clínicos han mostrado una disminución de la mortalidad en todos los pacientes que requieren oxigenoterapia, incluyendo los hospitalizados en UCI y que precisan ventilación mecánica (6,7). Todas las guias recomiendan dexametasona de modo uniforme, administrada a dosis de 20 mg/día.

Existe también discusión en la utilización de inmunomoduladores con mecanismo de acción específico. Tocilizumab es un antagonista de los receptores IL-6 con el que se han llevado a cabo ensayos clínicos. Aunque ensayos previos no habían encontrado beneficios en la supervivencia asociados a tocilizumab (8,9), un ensayo clínico más reciente demostró una reducción significativa (44%) en la variable de evaluación primaria (progresión a la necesidad de ventilación mecánica y mortalidad) (10). Estos resultados se han reproducido en un ensayo clínico posterior, todavía sin revisión por pares, en los que tocilizumab y sarilumab mejoran la mortalidad hospitalaria en paciente que reciben soporte en la UCI (11). Se desconoce si tocilizumab o sarilumab mejorarían el pronóstico en pacientes que reciben esteroides de modo simultáneo, por lo que se están llevando a cabo ensayos clínicos en este sentido. Debido a lo contradictorio de los resultados de diferentes estudios, las recomendaciones sobre el uso de los inhibidores de la IL-6 no han sido uniformes en las diferentes guías. La publicación de los últimos ensayos puede modificar las recomendaciones en algunas de ellas. En muchos casos el uso de estos fármacos se recomienda para pacientes que muestran elevación de la IL-6 u otros marcadores de inflamación (PCR).

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico en el que se valoraba la administración de baricitinib en pacientes que también reciben remdesivir (12). El baricitinib es un inhibidor de las JAK 1 y 2, que disminuye la señalización intracelular de varias citoquinas. En el ensayo clínico, la adición de baricitinib a remdesivir disminuyó el tiempo de recuperación clínica especialmente en pacientes que reciben oxigenoterapia de alto flujo y ventilación no invasiva, sin impactar en la mortalidad.

Plasma de pacientes convalecientes

La última opción terapéutica contemplada es la administración de anticuerpos frente a SARS-CoV-2 mediante la infusión de plasma de pacientes convalecientes de la enfermedad con títulos elevados de anticuerpos. Todos los ensayos clínicos no habían mostrado beneficio clínico para los pacientes (13,14). En un ensayo doble ciego publicado recientemente la administración de plasma a pacientes con enfermedad leve se asoció con una disminución de la progresión a formas graves de la enfermedad (15). Este es el primer ensayo clínico que muestra beneficios de esta modalidad terapéutica y todavía no ha sido incluido en las guías terapéuticas.

Conclusión. Recomendaciones.

Se han producido avances en el tratamiento de la COVID-19 tanto en fármacos antivíricos como en otras modalidades terapéuticas. Algunas de las intervenciones farmacológicas investigadas se asocian con una disminución de la progresión de la enfermedad y de la mortalidad.

En función de la evidencia acumulada a partir de los ensayos clínicos, se podría hacer recomendar las siguientes recomendaciones en función de los estadios evolutivos de la enfermedad:

1. Pacientes asintomáticos o con enfermedad leve (saturación de oxígeno mayor de 94, no hospitalización): no precisa tratamiento farmacológico, solo sintomático.
2. Pacientes con enfermedad moderada (saturación de oxígeno <94%, necesidad de oxigenoterapia no invasiva, hospitalizados):

– Antíviricos: remdesivir

– Otros fármacos: dexametasona. A decidir inhibidor de los receptores de IL-6 en función de marcadores de inflamación.

3. Pacientes con enfermedad grave (ingreso en unidad de críticos, necesidad de ventilación mecánica):

– Antivíricos: ningún antivírico ha demostrado beneficio en esta situación.

– Otros fármacos: dexametasona con/sin tocilizumab.

Referencias

1. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020;39:405-407.
2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395: 1569-78.
3. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020.
4. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 — final report. N Engl J Med 2020; 383: 1813-26.
5. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for Covid-19-Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2023184.
6. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.
7. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324:1317-29.
8. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 2333-44.
9. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2020.
10. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2030340
11. The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 –Preliminary report. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.07.21249390.
12. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2031994.
13. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 460-70.
14. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al. A randomized trial of convalescent plasma in Covid-19 severe pneumonia. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2031304.
15. Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, et al. Early high-titer plasma therapy to prevent severe Covid-19 in older adults. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2033700.