Se descubre un nuevo antibiótico que elimina las bacterias patógenas pero respetando la microbiota intestinal

La resistencia a los antibióticos es, según la OMS, una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo, y puede afectar a cualquier persona, sea cual sea su edad o el país en el que viva. El Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos de España apunta que las bacterias multirresistentes causan 33.000 muertes al año en Europa y generan un gasto sanitario adicional de 1.500 millones de euros anuales.

Esta semana, la revista Nature publica un estudio, liderado por Paul Hergenrother de la Universidad de Illinois (EE UU), en el que describen un nuevo antibiótico capaz de reducir o eliminar las infecciones bacterianas resistentes a fármacos en modelos de ratón con neumonía aguda y sepsis, al tiempo que preserva los microbios no patógenos de su intestino. El fármaco, bautizado como lolamicina, y que actúa sobre una nueva diana terapéutica, diferente a la de los antibióticos actualmente en uso, mostró eficacia contra más de 130 cepas bacterianas multirresistentes en cultivos celulares.

Los antibióticos se utilizan para prevenir y tratar las infecciones bacterianas. Con el tiempo, estos microorganismos mutan y se vuelven resistentes a estos fármacos, por lo que resultan más difíciles de combatir. “Es necesario que se cambie urgentemente la forma de prescribir y utilizar los antibióticos. Aunque se desarrollen nuevos medicamentos, si no se modifican los comportamientos actuales, la resistencia seguirá representando una grave amenaza”, afirman desde la OMS.

Además, numerosos estudios han descubierto que las alteraciones de la microbiota intestinal debidas a los antibióticos aumentan la vulnerabilidad a nuevas infecciones y se asocian a problemas gastrointestinales, renales, hepáticos y de otro tipo. “Los antibióticos que hemos estado tomando –que combaten las infecciones y, en algunos casos, nos salvan la vida– también tienen efectos nocivos. Por desgracia, estos medicamentos también matan las bacterias buenas de nuestro intestino, lo que provoca diversos problemas. Nuestro nuevo compuesto combate los patógenos en roedores, pero no elimina el resto de bacterias del intestino”, comentan los autores del estudio.

Las bacterias se pueden clasificar, en función de la composición de su pared celular, en dos grandes categorías, denominadas grampositivas y gramnegativas. Las bacterias gramnegativas tienen una doble capa de protección en su pared, lo cual las hace más resistentes y difíciles de eliminar, y de hecho algunas de las bacterias patógenas más peligrosas para el hombre pertenecen a este grupo. Los pocos fármacos disponibles hoy día para combatir estas infecciones no son selectivos, también matan otras bacterias potencialmente beneficiosas.

Para hacer frente a los retos asociados a la lucha contra las bacterias gramnegativas, el equipo de investigadores se centró en una familia de compuestos desarrollados por la empresa farmacéutica AstraZeneca que inhiben el sistema Lol, un complejo de proteínas encargado del transporte de lipoproteínas de la pared celular que es exclusivo de las bacterias gramnegativas y genéticamente diferente en microbios patógenos y beneficiosos. Estos compuestos no eran realmente eficaces contra bacterias gramnegativas silvestres, pero sí que lo eran cuando se manipulaban antes estos microorganismos para permitir su acumulación en la célula, y se pudo demostrar que su modo de acción realmente implicaba al sistema Lol, lo cual permitía prever que se podrían usar como base para desarrollar un nuevo antibiótico basado en este mecanismo de acción.

Así, los investigadores desarrollaron nuevos compuestos y variantes estructurales de estos inhibidores de Lol y evaluaron su potencial para combatir bacterias gramnegativas y grampositivas en cultivos celulares. De entre los compuestos diseñados, la lolamicina mostró la capacidad de matar selectivamente algunas cepas de laboratorio de patógenos gramnegativos, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae. Cuando se evaluó su espectro de actividad de forma sistemática en cultivo, se observó que era eficaz contra hasta el 90% de cepas patógenas de estas especies, incluyendo algunos aislados clínicos resistentes a múltiples fármacos, mientras que no tuvo efectos detectables a las máximas dosis utilizadas, ni frente a bacterias gramnegativas no-patógenas ni frente a grampositivas.

El nuevo antibiótico también se ensayó en dos modelos in vivo de infección utilizando ratones, uno de neumonía aguda resistente a fármacos y otro de septicemia, inducidos por diversas cepas bacterianas, incluyendo algunas resistentes a otros antibióticos. Los resultados de estos experimentos fueron muy satisfactorios, mostrando una significativa eficacia tanto cuando se administraba por vía intraperitoneal como por vía oral, rescatando hasta el 100% de los ratones infectados en algunos de los modelos, y demostrando una tolerabilidad muy aceptable.

El equipo ha demostrado que mientras que el tratamiento con antibióticos convencionales como amoxicilina y clindamicina provoca cambios drásticos en la estructura de las poblaciones bacterianas del intestino de los ratones, disminuyendo la diversidad general de especies y la abundancia de varios grupos microbianos beneficiosos, la lolamicina no provocó cambios profundos en la composición de la microbiota intestinal. Finalmente, también demostraron que la no-alteración de esta flora bacteriana permitía a los ratones tratados con lolamicina resistir a una infección secundaria inducida por Clostridioides difficile, una bacteria patógena oportunista que sin embargo colonizaba fácilmente el intestino tras el tratamiento con los antibióticos convencionales mencionados.

La lolamicina u otros compuestos similares que puedan generarse en base a estos trabajos, deberán probarse con más cepas bacterianas y realizarse estudios toxicológicos detallados, además de evaluarse en ensayos clínicos con humanos. Cualquier antibiótico nuevo también hay que evaluarlo para determinar con qué rapidez induce resistencia al fármaco, un problema que surge tarde o temprano en las bacterias tratadas con antibióticos.