Miocardiopatía arritmogénica: Evidencia preclínica de los efectos de la terapia génica

En el artículo recientemente publicado por CJM van Opbergen, B Narayanan y colaboradores en la revista Circulation: Genomic and Precision Medicine (2024 Jan 30: e004305. doi: 10.1161/CIRCGEN.123.004305), el grupo de investigadores de la División de Cardiología en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, presentan los resultados de su línea de investigación sobre la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, enfermedad causada por variantes patógenas del gen PKP2 que codifica la proteína placofilina-2. Esta enfermedad hereditaria en Europa presenta una prevalencia de 1:1000 y se caracteriza por la aparición de arritmias potencialmente mortales y disfunción ventricular. Presenta una penetrancia incompleta y sigue siendo impredecible si la enfermedad se presentará en un portador del gen asintomático y cuándo lo hará. En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento médico eficaz para prevenir y detener la enfermedad, aunque sí que se dispone de tratamientos para paliar sus efectos.

En su estudio los autores demuestran que la administración del gen PKP2 humano mediada por un vector de virus adenoasociado a un corazón de mamífero adulto deficiente en PKP2 puede detener la progresión de la enfermedad. Los experimentos se realizaron utilizando ratones en los que se producía la enfermedad mediante la deleción de placofilina-2 activada por tamoxifeno. El vector viral de terapia génica recombinante que codifica la PKP2a humana se administró a estos ratones mediante una única inyección en la vena de la cola, antes o después de producir la deleción de placofilina-2. La expresión de PKP2 se confirmó mediante análisis moleculares e histopatológicos. La función cardíaca y la progresión de la enfermedad se controlaron mediante análisis de supervivencia, ecocardiografía y electrocardiografía.

Observaron que la pérdida de expresión de PKP2 causó una mortalidad del 100% dentro de los 50 días posteriores a su producción. Por el contrario, la expresión de PKP2a mediada por el vector viral de terapia génica recombinante dio como resultado una supervivencia del 100 % durante más de 5 meses (hasta que finalizó el estudio). El análisis ecocardiográfico reveló que el tratamiento previno la dilatación del ventrículo derecho, detuvo el deterioro funcional del ventrículo izquierdo y mitigó la carga arrítmica. Los análisis moleculares e histológicos mostraron expresión de proteínas y ARNm del transgén y una localización apropiada de PKP2 en los discos intercalares de los cardiomiocitos. El beneficio terapéutico también se demostró en ratones que recibieron el tratamiento después del inicio de la enfermedad. Los datos preclínicos obtenidos demuestran el potencial de la terapia génica recombinante en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho relacionada con PKP2, tanto en las etapas precoces como en las avanzadas de la enfermedad.

En resumen, se trata de un estudio preclínico de prueba de principio para determinar el potencial de la terapia génica en el contexto de la miocardiopatía arritmogénica asociada a la pérdida de función de PKP2 en el corazón murino. Los autores observan que una única inyección intravenosa del vector que administra el gen PKP2 conduce a la producción y localización adecuada de placofilina-2 en miocitos cardíacos adultos, detiene la progresión de la enfermedad y cambia drásticamente la supervivencia. Concluyen que los datos aportados representan una evidencia que apoya la implementación de la terapia génica en pacientes cuidadosamente seleccionados, aunque consideran que se necesitan más estudios preclínicos de seguridad para garantizar una implementación segura y eficaz en el tratamiento de los pacientes que lo necesiten.